ФЕМАРА® (FEMARA®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к активному веществу или другому компоненту препарата. Эндокринный статус, характерный для пременопаузального периода. Период беременности и кормления грудью. Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлд-Пью). Предоперационное применение при отрицательном или неизвестном статусе рецепторов.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: отмечали хорошую переносимость препарата Фемара во всех исследованиях в качестве терапии I и II степени при лечении распространенного рака молочной железы, адъювантной терапии при раке молочной железы на ранних стадиях и расширенной адъювантной терапии рака молочной железы у пациенток, ранее получавших стандартную адъювантную терапию тамоксифеном. Почти у 1/3 пациенток, получавших лечение препаратом Фемара при метастатических и неоадъювантных состояниях, у около 75% больных при адъювантном назначении (обе группы принимали препарат Фемара и тамоксифен) и почти у 80% — при расширенной адъювантной терапии (Фемара и плацебо) отмечали побочные реакции. Побочные реакции носили преимущественно слабый или умеренный характер и в большинстве случаев были связаны с дефицитом эстрогенов. Чаще всего в отчетах о клинических исследованиях упоминались побочные реакции в виде приливов, артралгии, тошноты и утомляемости. При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовали такие градации: очень часто — ≥10%, часто — от ≥1% до <10%, иногда — от ≥0,1% до <1%, редко — от ≥0,01% до <0,1%, очень редко — <0,01%, включая отдельные случаи. Инфекции и инвазии: иногда — инфекции мочевыделительной системы. Доброкачественные, злокачественные и невыясненные новообразования, включая кисты и полипы: иногда — боль в опухолевых очагах (пациенты с метастазами/неоадъювантная терапия). Со стороны кровеносной и лимфатической систем: иногда — лейкопения, тромбоцитопения. Метаболические нарушения: часто — анорексия, повышение аппетита, гиперхолестеринемия; иногда — генерализованный отек, нарушение метаболизма липидов. Со стороны психики: часто — депрессия; иногда — волнение (в том числе нервозность, раздражительность), тревожность. Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; иногда — сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия (в том числе парестезия, гипестезия), нарушение вкуса, острые цереброваскулярные нарушения. Со стороны органа зрения: иногда — катаракта, раздражение слизистой оболочки глаз, помутнение зрения, тромбоз сетчатки, отслойка сетчатки. Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит (в том числе тромбофлебит поверхностных и глубоких вен), АГ, случаи сердечной ишемии (при адъювантной терапии независимо от причинной связи). В группах, где пациенты принимали Фемару и тамоксифен, отмечали такие побочные реакции: тромбоэмболические реакции (2,1% по сравнению с 3,6%), стенокардия (1,1% по сравнению с 1,0%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,5%) и сердечная недостаточность (0,8% по сравнению с 0,5%). При расширенной адъювантной терапии с медианой продолжительности лечения 60 мес для препарата Фемара и 37 мес — для плацебо отмечали следующие побочные реакции: впервые диагностированная стенокардия или ухудшение ее течения (1,4% по сравнению с 1,0%), стенокардия, нуждающаяся в хирургическом вмешательстве (0,8 % по сравнению с 0,6%), инфаркт миокарда (1,0% по сравнению с 0,7%), тромбоэмболические нарушения (0,9% по сравнению с 0,3%), ишемический инсульт/транзиторные нарушения мозгового кровообращения (1,5% по сравнению с 0,8%); редко — легочная эмболия, легочная гипертензия, артериальный тромбоз, инсульт, аритмия, перикардит, цереброваскулярный инфаркт. Со стороны системы дыхания: иногда — одышка, кашель, интерстициальные заболевания легких. Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда — боль в области живота, стоматит, сухость во рту. Со стороны гепатобилиарной системы: иногда — повышение уровня печеночных ферментов; очень редко — гепатит. Со стороны кожи: часто — алопеция, увеличение потовыделения, высыпание, в том числе эритематозное, пятнисто-папулезное, псориазоподобное и везикулярное; иногда — зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко — ангиоэдема, анафилактические реакции, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия; часто — миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей; иногда — артрит. Со стороны мочевыделительной системы: иногда — повышение частоты мочеиспускания. Со стороны репродуктивной системы: иногда — вагинальные кровотечения, выделения, сухость влагалища, боль в области молочных желез. Общие нарушения: очень часто — приливы крови; часто — утомляемость, в том числе астения и тревожность, периферические отеки; иногда — повышение температуры тела, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды. Исследования: часто — увеличение массы тела; иногда — уменьшение массы тела.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: нарушение функции почек. Нет данных о применении препарата Фемара у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин. Перед назначением препарата Фемара таким больным следует тщательно взвесить соотношение риск/польза лечения. Нарушение функции печени. У пациенток с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) системная экспозиция и Т½ летрозола приблизительно в 2 раза больше, чем у больных с нормальной функцией печени. Такие пациентки требуют более внимательного наблюдения. Влияние на кости. Существуют данные о возникновении остеопороза и/или переломов костей при применении препарата Фемара. В связи с этим на протяжении терапии рекомендован мониторинг состояния костной ткани. Препарат содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять препарат. Женщины репродуктивного возраста. Врачу следует обосновать необходимость применения соответствующей контрацепции женщинам репродуктивного возраста (включая женщин в предменопаузальный период или женщин, вступивших в постменопаузальный период недавно) до подтверждения их постменопаузального статуса. В период беременности и кормления грудью препарат противопоказан. Дети. Препарат не применяют в педиатрической практике. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Поскольку при лечении препаратом отмечали общую слабость и головокружение, а также в отдельных случаях сонливость, пациенток следует предупреждать о том, что при возникновении данных симптомов необходимо отказаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: в клинических исследованиях показано, что при одновременном применении препарата Фемара с циметидином и варфарином клинически значимых взаимодействий не определяют. Анализ данных клинических исследований показал, что клинически значимого взаимодействия Фемары с другими, часто применяемыми препаратами, не установлено (например бензодиазепин, барбитураты, фуросемид, омепразол, НПВП — такие как диклофенак натрия, ибупрофен, парацетамол). Клинического опыта по применению препарата Фемара в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время нет. По результатам исследований, проведенных in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 2А6 и 2С19 (причем последнего умеренно). Изофермент CYP 2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных средств. В экспериментах in vitro показано, что летрозол, применяемый в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме крови, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP 2С19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP 2С19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при сочетанном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеназванных изоферментов и с малым диапазоном терапевтической концентрации.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: зафиксированы некоторые случаи передозировки. Специфические методы лечения неизвестны, в случае передозировки терапия должна быть симптоматической и поддерживающей. В клинических исследованиях самые высокие однократная доза и доза при многоразовом приеме препарата, испытанные на здоровых добровольцах, составляли 30 и 5 мг соответственно; последняя была проверена также в постменопаузальный период у больных раком молочной железы. Каждая из этих доз хорошо переносилась. Нет никаких клинических подтверждений для индивидуальной дозы препарата Фемара, которая бы приводила к опасным для жизни симптомам.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в сухом месте при температуре не выше 30 °C.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

LETROZOLUM L02B G04 Novartis Pharma табл. п/плен. оболочкой 2,5 мг, № 10, № 30

• Летрозол 2,5 мг
• Прочие ингредиенты: кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят, гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 8000, тальк, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172).

№ UA/2721/01/01 от 17.03.2010 до 17.03.2015   Фармакодинамика. Летрозол — нестероидный ингибитор ароматазы (ингибитор биосинтеза эстрогена); противоопухолевый препарат. В случаях эстрогензависимой опухоли устранение опосредованных стимулирующих воздействий эстрогенов является предпосылкой для подавления роста опухоли. У женщин в постменопаузальный период эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь — андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Поэтому с помощью специфического ингибирования фермента ароматазы можно достичь подавления биосинтеза эстрогенов в периферических и опухолевой тканях. Летрозол ингибирует ароматазу путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома P450, что в итоге снижает биосинтез эстрогенов во всех тканях. У здоровых женщин в постменопаузальный период однократная доза летрозола, составляющая 0,1; 0,5 и 2,5 мг, снижает уровень эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (по сравнению с исходным уровнем) на 75–78 и на 78% соответственно. Максимальное снижение достигается через 48–78 ч. У женщин с распространенной формой рака молочной железы в постменопаузальный период ежедневное применение летрозола в дозе 0,1–5,0 мг приводит к снижению уровня эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75–95% от исходного уровня. При применении препарата в дозе ≥0,5 мг во многих случаях концентрации эстрона и эстрона сульфата оказываются ниже порога чувствительности используемого метода определения гормонов. Это указывает на то, что с помощью данных доз препарата достигается более выраженное подавление синтеза эстрогенов. Супрессия эстрогенов поддерживалась на протяжении лечения у всех пациенток. Летрозол — высокоспецифический ингибитор активности ароматазы. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, которым проводили лечение летрозолом в суточной дозе 0,1–5,0 мг, клинически значимых изменений концентраций в плазме крови кортизола, альдостерона, 11-деоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона, АКТГ, а также активности ренина не выявлено. Проведение теста стимуляции с АКТГ через 6 и 12 нед лечения летрозолом в суточной дозе 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 и 5 мг не выявило какого-либо заметного снижения синтеза альдостерона или кортизола. Таким образом, нет необходимости в назначении глюкокортикоидов и минералокортикоидов. У здоровых женщин в постменопаузальный период после однократного применения летрозола в дозах 0,1; 0,5 и 2,5 мг изменения концентрации андрогенов (андростендиона и тестостерона) в плазме крови не выявлено. У пациенток в постменопаузальный период, получавших летрозол в суточной дозе 0,1–5,0 мг, изменений уровня андростендиона в плазме крови также не отмечено. Все это указывает на то, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не отмечено изменения концентрации ЛГ и ФСГ в плазме крови, а также не выявлено изменения функции щитовидной железы, которую оценивали по уровням ТТГ, T4 и T3.   Фармакокинетика Всасывание. Летрозол быстро и полностью всасывается в ЖКТ (средняя биодоступность — 99,9%). Пища незначительно снижает скорость абсорбции (среднее значение времени достижения Cmax летрозола в крови составляет 1 ч при приеме препарата натощак и 2 ч — при приеме с пищей; среднее значение Cmax летрозола в крови — 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л — при приеме с пищей), однако степень всасывания летрозола (при оценке по АUC) не изменяется. Небольшие изменения в скорости всасывания расценивают как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи. Распределение. Связывание летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином — 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% его уровня в плазме крови. После применения 2,5 мг 14C-меченного летрозола приблизительно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на долю неизмененного активного вещества. Следовательно, системное воздействие метаболитов летрозола незначительное. Летрозол быстро и широко распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в период равновесного состояния составляет около 1,87±0,47 л/кг массы тела. Метаболизм и выведение. Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения. Метаболический клиренс летрозола составляет 2,1 л/ч, что меньше величины печеночного кровотока (около 90 л/ч). Выявлено, что превращение летрозола в его метаболит осуществляется под действием изоферментов 3A4 и 2A6 цитохрома P450. Образующиеся другие, пока что не идентифицированные метаболиты, а также выведение неизмененного препарата с мочой и калом не имеют большого значения в общей элиминации летрозола. В течение 2 нед после введения здоровым добровольцам в постменопаузальный период 2,5 мг 14C-меченного летрозола в моче выявлено 88,2±7,6% радиоактивности, а в кале — 3,8±0,9%. По крайней мере 75% радиоактивности, выявляющейся в моче за период до 216 ч (84,7±7,8% дозы летрозола), приходилось на глюкуронидные конъюгаты карбинолового метаболита, около 9% — на два других неидентифицированных метаболита и 6% — на неизмененный летрозол. Кажущийся конечный T½ из плазмы крови составляет около 2 сут. После ежедневного применения 2,5 мг препарата равновесная концентрация летрозола достигается в пределах 2–6 нед, при этом она примерно в 7 раз выше, чем после однократного приема препарата в аналогичной дозе. В то же время значение равновесной концентрации в 1,5–2 раза превышает прогнозируемое на основании расчетов, исходя из величин, зарегистрированных после приема однократной дозы препарата. Это указывает на то, что при ежедневном применении летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика имеет нелинейный характер. Поскольку равновесная концентрация летрозола поддерживается в ходе лечения в течение длительного времени, можно сделать вывод о том, что накопления летрозола не происходит. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов. В исследованиях, проведенных у добровольцев с различным состоянием функции почек (24-часовой клиренс креатинина варьировал от 9 до 116 мл/мин), отмечено, что после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг его фармакокинетика не изменяется. В подобном исследовании, проведенном у добровольцев с различным состоянием функции печени, установлено, что у лиц с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) средние показатели AUC на 37% выше, чем у здоровых, но оставались в пределах того диапазона значений, которые отмечали у лиц без нарушений функции печени. При исследовании фармакокинетики при применении однократной дозы у 8 больных с циррозом печени и тяжелым нарушением ее функции (класс С по шкале Чайлд-Пью) отмечены увеличения AUC на 95% и T½ — на 187% соответственно, по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. В связи с тем, что у пациентов, получавших 5–10 мг/сут, не наблюдалось повышение показателей токсичности, коррекция дозы в плане ее снижения необоснована, хотя таким пациентам следует находиться под тщательным наблюдением. Кроме того, не отмечено какого-либо влияния нарушений функции почек (расчетные значения клиренса креатинина составляли 20–50 мл/мин) или печени на концентрацию летрозола в плазме крови у 359 пациенток с распространенными формами рака молочной железы. Фармакокинетика летрозола не зависит от возраста.

показания

ПОКАЗАНИЯ:

• адъювантная терапия гормонпозитивного рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период;
• расширенная адъювантная терапия рака молочной железы на ранних стадиях у женщин в постменопаузальный период, которым проведена стандартная адъювантная терапия тамоксифеном;
• терапия у женщин с гормонзависимым распространенным раком молочной железы І степени в постменопаузальный период;
• лечение распространенных форм рака молочной железы у женщин в постменопаузальный период (естественный или вызванный искусственно), ранее получавших терапию антиэстрогенами;
• неоадъювантная терапия у женщин в постменопаузальный период с локализованным гормонпозитивным раком молочной железы, которая дает возможность дальнейшего хирургического лечения этих пациенток, которым до проведения терапии препаратом Фемара хирургическое лечение не было показано. Дальнейшая терапия после хирургического лечения должна соответствовать принятому стандарту для послеоперационного периода.

  ПРИМЕНЕНИЕ: взрослые и пациентки пожилого возраста. Рекомендуемая доза Фемары составляет 2,5 мг 1 раз в сутки ежедневно. В адъювантной и расширенной адъювантной терапии лечение препаратом Фемара следует продолжать 5 лет или пока не наступит рецидив заболевания. После стандартной адъювантной терапии тамоксифеном наблюдение больных и лечение препаратом Фемара должны длиться на протяжении 4 лет или пока не наступит рецидив заболевания. У пациенток с метастазами терапию препаратом Фемара продолжают до появления признаков прогрессирования заболевания. Во время предоперационной подготовки рекомендовано регулярное наблюдение пациентки. У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется. Дети. У детей препарат не применяется. Нарушение функции печени и/или почек. У пациенток с поражением печени или почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Однако при применении препарата при тяжелых нарушениях функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) пациентка должна находиться под наблюдением врача.