КСАРЕЛТО® (XARELTO)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 

• повышенная чувствительность к ривароксабану или любым компонентам препарата;
• клинически значимое активное кровотечение (например внутричерепное, желудочно-кишечное);
• заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей клинически релевантный риск кровотечения;
• период беременности и кормления грудью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:  безопасность Ксарелто оценивали в четырех исследованиях фазы III при участии 6097 пациентов, у которых была выполнена обширная ортопедическая операция на нижних конечностях (тотальное замещение коленного или тазобедренного сустава) и которым назначали по 10 мг Ксарелто на протяжении периода до 39 дней, и в 2 исследованиях по лечению ВТЭ фазы III с участием 2194 пациентов, которым назначали по 15 мг Ксарелто 2 раза в сутки в течение 3 нед, после чего по 20 мг препарата 1 раз в сутки; или по 20 мг Ксарелто 1 раз в сутки продолжительностью до 21 мес. Дополнительные данные о безопасности у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий были получены в двух исследованиях фазы III при участии 7750 пациентов, которым назначали по крайней мере одну дозу Ксарелто. Учитывая фармакологический механизм действия ривароксабана, применение Ксарелто может сопровождаться повышением риска возникновения внутреннего или открытого кровотечения из любой ткани и органа, что может приводить к постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть выше в определенных группах пациентов, например у пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, одновременно принимающих препарат, влияющий на гемостаз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) зависят от локализации и выраженности кровотечения и/или анемии (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Проявлениями геморрагических осложнений могут быть слабость, астения, бледность кожных покровов, головокружение, головная боль или отек неустановленной этиологии, диспноэ, шок неизвестной этиологии. В некоторых случаях как следствие анемии отмечали такие симптомы сердечной ишемии, как боль в груди или стенокардия. При применении Ксарелто появлялись сообщения о таких осложнения, обусловленных тяжелым кровотечением, как абдоминальный компартмент-синдром и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Поэтому при оценке состояния пациента, которому назначены антикоагулянты, следует учитывать возможность возникновения кровотечения. При применении Ксарелто менструальные кровотечения могут стать более интенсивными и/или длительными. Ниже в таблицах приведена частота всех побочных эффектов, которые возникали при применении Ксарелто.   Ксарелто 10 мг Классификация по частоте побочных реакций предусматривает следующие категории:

• Часто: ≥1% до <10% (от ≥1/100 до <1/10).
• Нечасто: от ≥0,1% до <1% (от ≥1/1000 до <1/100).
• Редко: от ≥ 0,01% до <0,1% (≥1/10 000 до <1/1000).
• Очень редко: <0,01% (<1/10 000).

Частота неизвестна: не может быть оценена на основании имеющихся данных.  

Все нежелательные лекарственные реакции, которые возникли в период лечения

 

Часто от ≥1% до <10%	Нечасто от ≥0,1% до <1%	Редко от ≥0,01% до <0,1%	Частота неизвестна
Со стороны кроветворной и лимфатической системы
Анемия	Тромбоцитемия
Со стороны сердца
	Тахикардия
Со стороны ЖКТ
Тошнота	Запор
	Диарея
	Боль в брюшной полости и ЖКТ (включая боль в эпигастрии, дискомфорт в желудке)
	Диспепсия (включая дискомфорт в эпигастрии)
	Сухость во рту
	Рвота
Системные нарушения и состояния связанные с применением препарата
	Локализованный отек
	Повышенная утомляемость, астения
	Лихорадка
	Периферический отек
Гепатобилиарные нарушения
		Нарушения функции печени	Желтуха
Со стороны иммунной системы
		Аллергический дерматит	Реакции повышенной чувствительности
Травмы, отравления и осложнения после проведения процедур
	Выделения из раны
Результаты анализов
Повышение уровня ГГТ	Повышение уровня липазы
Повышение уровней трансаминаз (включая АлАТ, АсАТ)	Повышение уровня амилазы
	Повышение уровня билирубина в крови	Повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении АлАТ или без него)
	Повышение уровня ЛДГ
	Повышение уровня ЩФ
Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани
	Боль в конечностях
Со стороны ЦНС
	Головокружение
	Головная боль
	Синкопальные состояния (включая обморок)
Со стороны почек и мочевыводящих путей
	Почечная недостаточность (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
	Зуд (включая отдельные случаи генерализованного зуда)
	Сыпь.
	Крапивница (включая редкие случаи генерализованной крапивницы)
	Ушиб
Сосудистые нарушения
Послепроцедурные кровоизлияния (включая постоперационную анемию и кровотечение из раны)	Гипотензия (включая снижение АД, гипотензию при проведении процедур)		Кровотечения в жизненно важные органы (например головной мозг), кровоизлияние в надпочечники, кровоизлияние в слизистую оболочку глаза, кровохаркание
	Кровоизлияния (включая гематому и единичные случаи кровоизлияния в мышцы). Желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения из десен, прямой кишки, гематемезис)
	Гематурия
	Кровянистые виделения из половых органов (включая меноррагию)
	Носовое кровотечение

  Ксарелто 15 и 20 мг В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести:

• очень часто (≥1/10);
• часто (≥1/100 — <1/10);
• нечасто (≥1/1 000 — <1/100);
• отдельные (≥1/10 000 — <1/1 000).

Побочные реакции, возникавшие в период лечения у пациентов, принимавших участие в исследованиях фазы III (обобщенные результаты RECORD 1-4, Einstein-DVT, Einstein Extension, ROCKET и J ROCKET)  

Органы и системы	Часто	Нечасто	Отдельные
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы	Анемия (включая соответствующие лабораторные показатели)	Тромбоцитемия (включая увеличение количества тромбоцитовA)
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы	Тахикардия
Нарушения со стороны органа зрения	Кровоизлияния в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву)
Нарушения со стороны ЖКТ	Желудочно-кишечные кровотечения (включая кровотечения с десен и ректальные кровотечения) Боль в животе и ЖКТ Диспепсия Тошнота ЗапорA Диарея РвотаA	Сухость во рту
Системные нарушения и реакции в месте введения препарата	ЛихорадкаA Периферические отеки Общее ухудшение самочувствия и снижение активности (включая повышенную утомляемость, астению)	Плохое самочувствие (включая недомогание) Локализованные отекиA
Гепатобилиарные нарушения		Нарушения функции печени	Желтуха
Нарушения со стороны иммунной системы		Аллергические реакции Аллергический дерматит
Травмы, отравления, процедурные осложнения	Постпроцедурные кровотечения (включая постоперационную анемию и кровотечения из раны) Гематомы	Секреция из раныA
Результаты анализов	Повышение активности трансаминаз	Повышение активности билирубина Повышение активности ЩФ в кровиA Повышение активности ЛДГA Повышение активности липазыA Повышение активности амилазыA Повышение активности ГГТA	Повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АлАТ или без такового)
Нарушения со стороны костно-мышечного аппарата	Боль в конечностяхA	Гемартроз	Кровоизлияния в мышцы
Нарушения со стороны ЦНС	Головокружение Головная боль Синкопальные состояния	Внутричерепные кровоизлияния
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей	Урогенитальные кровотечения (включая гематурию и меноррагиюB)	Нарушения функции почек (включая повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови)A
Нарушения со стороны органов дыхания	Носовые кровотечения	Кровохарканье
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда) Сыпь Экхимоз	Крапивница Кожные и подкожные кровоизлияния
Сосудистые нарушения	Артериальная гипотензия Гематома

  A  Выявляли после обширных ортопедических оперативных вмешательств. B  Отмечены при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте до 55 лет.   Побочные реакции на основании анализа результатов других клинических исследований В других клинических исследованиях Ксарелто сообщалось об образовании сосудистых псевдоаневризм при проведении чрескожных хирургических вмешательств.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:  Пациенты с искусственными клапанами сердца. Безопасность и эффективность Ксарелто не изучали у пациентов с искусственными сердечными клапанами; поэтому отсутствуют данные, подтверждающие, что Ксарелто в дозе 20 мг (в дозе 15 мг у пациентов с почечной недостаточностью средней тяжести) у этих пациентов обеспечивает достаточный антикоагуляционный эффект. Сопутствующая терапия. Ксарелто не рекомендован пациентам, которые получают сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например кетоконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти препараты являются мощными ингибиторами CYP 3A4 и P-гликопротеина (Pgp). Поэтому эти лекарственные средства могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимой (в среднем в 2,6 раза), что может приводить к повышению риска возникновения кровотечения. Однако азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP 3A4, оказывает менее выраженное влияние на концентрацию ривароксабана, и поэтому его можно принимать одновременно с Ксарелто (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).   Нарушение функции почек Необходимо с осторожностью применять Ксарелто при лечении больных с почечной недостаточностью средней тяжести, которые одновременно получают препараты, приводящие к повышению концентрации ривароксабана в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация ривароксабана в плазме крови может быть повышена (в среднем в 1,6 раза), что может вызвать повышение риска возникновения кровотечения. Применение ривароксабана пациентам с клиренсом креатинина <15 мл/мин не рекомендуется. Поэтому, учитывая ограниченные клинические данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <15–30 мл/мин), необходимо с осторожностью применять Ксарелто во время лечении таких больных. Ксарелто с осторожностью применяют у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–49 мл/мин), которые одновременно применяют препараты, вызывающие повышенный риск развития кровотечения. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Клинические данные о применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью отсутствуют. Ввиду этого не рекомендуется назначать ривароксабан этим пациентам (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском возникновения кровотечения и пациенты, которым одновременно назначают системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под постоянным наблюдением для своевременного выявления тяжелого кровотечения.   Нарушение функции печени У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней тяжести (В по Чайлд-Пью) концентрации ривароксабана в плазме крови могут быть значительно повышены, что может вызвать повышение риска кровотечения. Ксарелто противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождающимся коагулопатией, которая приводит к повышению клинически значимого риска кровотечения. Ксарелто можно с осторожностью применять у пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней тяжести (В по Чайлд-Пью), не ассоциированной с коагулопатией.   Риск возникновения кровотечения Антитромботические препараты, такие как Ксарелто, необходимо применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском развития кровотечения, в том числе, при наличии:

• врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям;
• неконтролируемой тяжелой АГ;
• язвы ЖКТ в активной стадии;
• язвы ЖКТ в анамнезе;
• сосудистой ретинопатии;
• внутричерепного или внутримозгового кровоизлияния в анаменезе;
• внутриспинальных или внутрицеребральных сосудистых патологий;
• недавно выполненных оперативных вмешательств на головном, спинном мозге или органах зрения;
• легочного кровотечение в анамнезе или бронхоэктазы.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ривароксабана пациентам, у которых применяют лекарственные средства, влияющие на гемостаз, например НПВП, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства. При назначении пациентам с риском развития язвы ЖКТ следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего профилактического лечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Если причина снижения уровня гемоглобина или АД не установлена, необходимо вести поиск источника кровотечения.   Хирургические вмешательства При необходимости выполнения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства применение Ксарелто следует прекратить как минимум за 24 ч до вмешательства, если это возможно, в зависимости от клинического решения врача. Если процедуру невозможно отложить, небходимо оценить наличие повышенного риска возникновения кровотечения и срочность вмешательства. Прием Ксарелто после проведения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства следует возобновить как можно скорее при условии, что это позволяет клиническая ситуация и при отсутствии нарушений гемостаза. Ривараксабан не изучался в клинических исследованиях у пациентов, которым проведено оперативное лечение перелома бедра.   Спинномозговая (эпидуральная/спинальная) анестезия При выполнении спинномозговой (эпидуральной/спинальной) пункции у пациентов, получающих антитромботические средства для профилактики тромбоэмболических осложнений, существует риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, что может привести к длительному параличу. Риск этих осложнений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или одновременном применении лекарственных препаратов, влияющих на гемостаз. Травматическая или повторная эпидуральная или спинномозговая пункция также могут способствовать повышению риска. Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков или симптомов неврологических расстройств (онемение или ощущение слабости в ногах, дисфункция кишечника или мочевого пузыря). При выявлении неврологического нарушения необходимы срочная диагностика и лечение. Следует оценить потенциальную пользу и риск перед проведением вмешательства на спинном мозге у пациентов, принимающих антикоагулянты или готовящихся к применению антикоагулянтов с целью профилактики тромбоза. Эпидуральный катетер удаляют не ранее чем через 18 ч после назначения последней дозы ривароксабана. Ривароксабан не следует назначать ранее чем через 6 ч после изъятия эпидурального катетера. В случае травматической пункции назначение ривароксабана следует отложить на 24 ч.   Женщины репродуктивного возраста Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время приема Ксарелто.   Взаимодействие с индукторами CYP 3А4 Одновременное применение ривароксабана с мощными индукторами CYP 3А4 (например рифампицином, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) может приводить к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Мощные индукторы CYP 3А4 следует с осторожностью назначать одновременно с препаратом Ксарелто.   О вспомогательных веществах Ксарелто содержит лактозу. У пациентов с редкими наследственными заболеваниями, сопровождающимися непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат. Период беременности и кормления грудью. Данные о применении ривароксабана в лечении беременных отсутствуют. Результаты экспериментов на животных, указывающие на токсичность ривароксабана для матери, связаны с фармакологическим механизмом действия препарата (например геморрагические осложнения). Из-за потенциальной репродуктивной токсичности значительный риск возникновения кровотечений и прохождения ривароксабана через плацентарный барьер, применение Ксарелто в период беременности противопоказано. У женщин репродуктивного возраста следует применять эффективные средства контрацепции в период лечения ривароксабаном. Данные о применении ривароксабана у женщин в период кормления грудью отсутствуют. В результате исследований на животных установлено, что ривароксабан проникает в грудное молоко. Ввиду этого, Ксарелто можно применять только после прекращения кормления грудью. Дети. Безопасность и эффективность применения Ксарелто у детей и подростков не установлена. Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Исследований влияния препарата на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводили. После операций сообщалось о нечастых случаях синкопального состояния или головокружение, что может повлиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациентам, у которых отмечают реакции такого типа, не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:  выведение ривароксабана из организма осуществляется, главным образом, путем метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома P450 (CYP 3A4, CYP 2J2), и почечной экскреции неизмененных лекарственных веществ с использованием транспортных систем Pgp/BCRP (белка резистентности рака молочной железы). Ривароксабан не подавляет активность изофермента CYP 3A4 и другие основные изоформы цитохрома. Ривароксабан не индуцирует изофермент CYP 3A4 и другие основные изоформы цитохрома. Одновременное применении ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP 3A4 и Pgp может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и, таким образом, значимо увеличить системное влияние. Одновременное применение ривароксабана и азолового противогрибкового препарата кетоконазола (по 400 мг 1 раз в сутки), который является мощным ингибитором CYP 3A4 и Pgp, отмечали повышение средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличение средней Cmax, ривароксабана в 1,7 раз, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. При одновременном назначении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза в сутки), который является мощным ингибитором CYP 3A4 и Pgp, отмечали повышение AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличение средней Cmax, ривароксабана в 1,6 раза , что сопровождалось значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим не рекомендуется применять ривароксабан при лечении пациентов, которым одновременно назначают системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ протеазы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Кларитромицин (500 мг 2 раза в сутки), который значительно ингибирует активность изофермента CYP 3A4 и умеренно — Pgp, влечет увеличение среднего равновесного значения AUC в 1,5 раза и повышение Cmax в 1,4 раза. Это увеличение AUC и Cmax в пределах нормы и считается клинически незначимым. При применении эритромицина (по 500 мг 3 раза в сутки), который умеренно ингибирует активность изофермента CYP 3A4 и Pgp, выявляли увеличение средних равновесных значений AUC и Cmax ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение AUC и Cmax в пределах нормы и считается клинически незначимым. Флуконазол (по 400 мг 1 раз в сутки), который умеренно ингибирует активность изофермента CYP 3A4, вызывал увеличение среднего равновесного значения AUC в 1,4 раза и увеличение Сmax в 1,3 раза. Это увеличение AUC и Cmax в пределах нормы и считается клинически нерелевантным. При одновременном назначении Ксарелто и рифампицина, который является мощным индуктором CYP 3A4 и Pgp, отмечали снижение средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельное снижение его фармакодинамических эффектов. Одновременное применение Ксарелто с другими сильнодействующими индукторами CYP 3A4 (например фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или средствами на основе зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Поэтому мощные индукторы изофермента CYP 3A4 следует с осторожностью назначать с ривароксабаном. После комбинированного назначения эноксапарина (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) отмечали аддитивный эффект относительно активности анти-Ха-фактора, который не сопровождался дополнительными изменениями проб свертываемости крови (ПВ (протромбинового времени), АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени )). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелем (ударная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающих доз 75 мг), однако в подгруппе пациентов отмечено достоверное увеличение длительности кровотечения, что не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GP IIb/IIIa-рецептора. После одновременного применения ривароксабана (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не выявлено. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. При переходе пациентов с варфарина (МНО 2,0–3,0) на Ксарелто (20 мг) увеличивалось протромбиновое время/МНО более аддитивно (отмечали отдельные значения МНО до 12), в то время как влияние на АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и эндогенный тромбиновый потенциал были аддитивными. Если необходимо определять фармакодинамические эффекты Ксарелто во время периода перехода, могут быть использованы PiCT и клоттинговый метод, поскольку варфарин не влияет на эти тесты. Начиная с 4-х сут после отмены варфарина и в дальнейшем все тесты (включая ПТ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Xa и ЭТП) отражают лишь эффект Ксарелто. Между варфарином и Ксарелто не отмечено фармакокинетического взаимодействия. Препарат Ксарелто, таблетки по 15 и 20 мг следует принимать во время еды.   Влияние на лабораторные параметры Влияние на показатели свертывания крови (ПЧ, АЧТВ, клоттинговый метод) является предсказуемым, с учетом механизма действия ривароксабана.   ПЕРЕДОЗИРОВКА:  зафиксированы редкие случаи передозировки до 600 мг без осложнений в виде кровотечения или других побочных реакций. Вследствие ограниченной абсорбции, при введении препарата в субтерапевтических дозах 50 мг или выше ожидается эффект насыщения без дальнейшего роста среднего уровня в плазме крови. Специфического антидота, обеспечивающего уменьшение фармакологических эффектов ривароксабана, не существует. При передозировке препаратом для уменьшения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Учитывая высокое связывание с белками плазмы крови ожидается, что ривароксабан не выводится из организма путем диализа. При возникновении осложнений в виде кровотечения следует отложить введение следующей дозы ривароксабана или прекратить лечение, в зависимости от ситуации. Т½ ривароксабана составляет около 5–13 ч. Лечение следует назначать индивидуально, в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. В случае необходимости следует провести надлежащее симптоматическое лечение, например механическую компрессию при интенсивном кровотечении из носа, хирургический гемостаз, восстановление водно-электролитного баланса и гемодинамическую поддержку, переливание крови или ее компонентов. Если применение указанных мер не прекратило кровотечение, можно назначить концентрат протромбинового комплекса (РСС), концентрат активированного протромбинового комплекса (АРСС) или рекомбинантный фактор VIIa. Однако опыт применения этих средств при передозировке ривароксабана ограничен. Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не будут влиять на антикоагулянтную активность ривароксабана. Научного обоснования целесообразности или опыта применения системных гемостатических препаратов (например десмопрессина, апротинина, транексамовой кислоты, аминокапроновой кислоты) для устранения передозировки ривароксабана нет.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:  при температуре не выше 30 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

RIVAROXABANUM B01A X06 Bayer Bayer Schering Pharma табл. п/плен. оболочкой 10 мг, № 5, № 10, № 30, № 100 Ривароксабан 10 мг № UA/9201/01/01 от 12.12.2008 до 12.12.2013 табл. п/плен. оболочкой 15 мг, № 14, № 42 Ривароксабан 15 мг № UA/9201/01/02 от 07.06.2011 до 12.12.2013 табл. п/плен. оболочкой 20 мг, № 28, № 100 Ривароксабан 20 мг № UA/9201/01/03 от 07.06.2011 до 12.12.2013   Фармакодинамика Механизм действия Ривароксабан — высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, который обладает достаточно высокой биодоступностью при пероральном приеме. Активация фактора Х с образованием фактора Ха (FXa) через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.   Фармакодинамические эффекты Ривароксабан проявляет дозозависимое влияние на протромбиновое время и достоверно коррелирует с концентрацией в плазме крови (r=0,98). При использовании других тестов результаты будут отличаться. У пациентов, которым выполняют обширные ортопедические вмешательства, 5/95-процентилей для протромбина через 2–4 ч после приема таблетки (то есть при достижении максимального эффекта) колеблются от 13 до 25 с. Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат клоттингового метода; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность анти-Ха, однако стандартов для калибровки не существует. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не нужно.   Фармакокинетика. Всасывание и биодоступность. Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема в дозе 10 мг высокая и составляет 80–100%. Ривароксабан быстро всасывается; Сmax достигается через 2–4 ч после приема таблетки. Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет 30– 40%. Распределение. В организме человека большая часть ривароксабана (92–95%) связана с белками плазмы крови, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения средний, составляет около 50 л. Метаболизм и выведение из организма. Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (около ⅔ применяемой дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина — с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой почечной экскреции с мочой в виде неизмененного активного вещества, ориентировочно в основном с помощью активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана осуществляют изоферменты CYP 3A4, CYP 2J2, а также ферменты, независимые от системы цитохрома Р450. Основными участниками биотрансформации являются морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу. Согласно полученным in vitro данным, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет около 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким уровнем клиренса. При выведении ривароксабана из плазмы крови конечный Т½ составляет 5–9 ч у молодых пациентов и 11–13 ч у пациентов пожилого возраста. Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса. У мужчин и женщин клинически релевантные расхождения фармакокинетики не выявлены (см. ПРИМЕНЕНИЕ). Различные весовые категории. Слишком малая или большая масса тела (<50 кг и >120 кг) лишь незначительно влияет на концентрации ривароксабана в плазме крови (расхождение составляет <25%). Детский возраст. Данные относительно этой возрастной категории отсутствуют. Межэтнические особенности. Клинически релевантные расхождения фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, азиатской этнической принадлежностей не выявлены.   Пациенты с печеночной недостаточностью Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику ривароксабана изучали у субъектов, которые были разделены на категории согласно классификации Чайлд-Пью, по стандартной процедуре в клинической разработке. Первоочередная цель классификации Чайлд-Пью состоит в оценке прогноза хронического заболевания печени, главным образом цирроза. У пациентов, которым назначены антикоагулянты, критическим аспектом нарушения функции печени является сниженный синтез нормальных факторов свертывания крови в печени. Поскольку этот аспект охватывается только одним из 5 клинических/биохимических определений, входящих в систему классификации Чайлд-Пью, риск кровотечения у пациентов может нечетко коррелировать с данной схемой классификации. Учитывая это, решение о лечении пациентов антикоагулянтами следует принимать независимо от классификации Чайлд-Пью. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождающемся коагулопатией, что служит причиной клинически релевантного риска кровотечения. У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана только незначительно отличалась от соответствующих (в среднем увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза) показателей в контрольной группе здоровых добровольцев. У больных циррозом печени с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительного снижения клиренса лекарственного вещества. AUC несвязанного вещества увеличивалась в 2,6 раза. Нет данных относительно пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Угнетение активности фактора Ха было выражено сильнее (расхождение в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также (в 2,1 раза) превышало показатели здоровых добровольцев. Пациенты со среднетяжелым нарушением функции печени были более чувствительными к ривароксабану, что приводило к более крутой кривой фармакокинетической и фармакодинамической зависимости между концентрацией и протромбиновым временем. Данные относительно пациентов с печеночной недостаточностью класса С по Чайлд-Пью отсутствуют.   Почечная недостаточность Отмечалось увеличение экспозиции ривароксабана, что обратно пропорционально коррелирует со снижением функции почек (определялось соответственно клиренсу креатинина). У лиц с легким (клиренс креатинина <80–50 мл/мин), среднетяжелым (клиренс креатинина <50–30 мл/мин) или тяжелым (клиренс креатинина <30–15 мл/мин) нарушением функции почек концентрации ривароксабана в плазме крови (AUC) были в 1,4; 1,5 и 1,6 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным. У лиц с легким, среднетяжелым или тяжелым нарушением функции почек общее угнетение активности фактора Ха было в 1,5; 1,9 и 2,0 раза соответственно больше по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время возрастало в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно. Данные относительно пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин отсутствуют. Не рекомендуется применять препарат у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин. Ривароксабан следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

показания

ПОКАЗАНИЯ:  Ксарелто 10 мг: профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, которым проводятся обширные ортопедические оперативные вмешательства на нижней конечности. Ксарелто 15 мг и 20 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и профилактика рецидивирующего ТГВ и эмболии легочной артерии.   ПРИМЕНЕНИЕ:  Ксарелто 10 мг Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 10 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Первую дозу следует принимать через 6–10 ч после оперативного вмешательства, при условии эффективного гемостаза. Продолжительность лечения определяется индивидуальным риском развития венозной тромбоэмболии для пациента в зависимости от типа ортопедического оперативного вмешательства. После оперативного вмешательства по поводу замены тазобедренного сустава рекомендуемая продолжительность лечения составляет 5 нед. После оперативного вмешательства по поводу замены коленного сустава рекомендованная продолжительность лечения составляет 2 нед. В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять ривароксабан немедленно, и на следующий день продолжить лечение: по 1 таблетке в сутки, как до пропуска приема таблетки.   Пациенты с нарушением функции почек При назначении ривароксабана больным с почечной недостаточностью легкой или средней тяжести коррекции дозы не требуется (см. Фармакокинетика). Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, указывают на значительное повышение концентраций ривароксабана в плазме крови у этих больных. В связи с этим при лечении пациентов этой категории ривароксабан следует применять с осторожностью. Применение препарата не рекомендуется для пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика).   Пациенты с нарушением функции печени Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеванием печени, сопровождающимся коагулопатией, которая приводит к повышению клинически значимого риска кровотечения. Ксарелто с осторожностью следует применять у пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней тяжести (В по Чайлд-Пью), не ассоциированной с коагулопатией. Больным с другими заболеваниями печени коррекции дозы не требуется. Дозы при лечении пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется. Масса тела. Коррекция не нужна. Пол. Коррекция не нужна.   Ксарелто 15 мг и 20 мг Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 20 мг 1 раз в сутки во время еды. Больным с почечной недостаточностью средней тяжести (клиренс креатинина <5–30 мл/мин) рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 15 мг 1 раз в сутки во время еды. В случае пропуска приема таблетки пациенту следует принять Ксарелто немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке 1 раз в сутки, как до пропуска приема таблетки. Рекомендованная максимальная суточная доза составляет 20 мг.   Пациенты с нарушением функции почек При назначении больным с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина <50–80 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью средней тяжести рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 15 мг 1 раз в сутки. Клинические данные, полученные у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <15–30 мл/мин), ограничены и указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови этих больных. Ввиду этого, при лечении таких пациентов препарат Ксарелто следует применять с осторожностью. Применение препарата не рекомендуется пациентам, если клиренс креатинина <15 мл/мин.   Пациенты с нарушением функции печени Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциированными с коагулопатией, которая приводит к клинически значимому риску возникновения кровотечения. Клинические данные, полученные у пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести, ограничены и указывают на достоверное усиление фармакокинетической активности. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клинические данные отсутствуют. Больным с другими заболеваниями печени коррекции дозы не требуется.   Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто Прекратить применение антагонистов витамина К и начать терапию Ксарелто возможно при МНО (международное нормализованное отношение) ≤3,0. При переходе пациентов с антагонистов вититамина К на Ксарелто после приема Ксарелто значения МНО могут быть ложноповышенными. Эти значения МНО нельзя использовать для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).   Переход с Ксарелто на антагонисты витамина К При переходе с применения Ксарелто на антагонисты вититамина К, антагонисты витамина К следует принимать одновременно с Ксарелто до тех пор, пока показатель МНО не будет составлять ≥2,0. В течение первых двух дней периода перехода можно использовать стандартное дозирование антагониста витамина К с контролем МНО. Пока пациент одновременно применяет Ксарелто и антагонист витамина К, МНО не следует определять ранее чем через 24 ч (после предыдущей дозы, но до приема следующей дозы Ксарелто). После прекращения применения Ксарелто МНО можно достоверно определять через 20 ч после приема последней дозы антагониста витамина К.   Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, прием Ксарелто следует начинать за 0–2 ч до момента следующего планового парентерального введения препарата (например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения введения парентерального препарата (например нефракционированного гепарина для в/в введения).   Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты Необходимо прекратить прием Ксарелто, первую дозу парентерального антикоагулянта ввести в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто. Дозировка при лечении пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется. Масса тела. Коррекции дозы не требуется. Пол. Коррекции дозы не требуется. Этнические особенности. Коррекции дозы не требуется.   Лечение ВТЭ Рекомендуется назначать по 1 таблетке Ксарелто 15 мг 2 раза в сутки во время еды в течение первых 3 нед для лечения острого тромбоза глубоких вен, после чего — по 20 мг Ксарелто 1 раз в сутки во время еды для продолжительного лечения и профилактики рецидивирующего тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии. Следует придерживаться вышеуказаного режима приема препарата. В случае пропуска таблетки Ксарелто по 15 мг, при назначении по 15 мг препарата 2 раза в сутки пациент должен немедленно принять дозу Ксарелто, чтобы обеспечить прием 30 мг Ксарелто в сутки. В этом случае можно принять одновременно 2 таблетки по 15 мг. На следующий день необходимо продолжить обычный режим по 15 мг 2 раза в сутки, как рекомендовано. В случае пропуска дозы при приеме 20 мг препарата 1 раз в сутки, пациенту следует принять таблетку Ксарелто 20 мг немедленно, и на следующий день продолжить лечение по 1 таблетке в сутки, как до пропуска приема таблетки.   Пациенты с нарушением функции печени Ксарелто противопоказан пациентам с заболеваниями печени, ассоциированными с коагулопатией, что приводит к возникновению клинически значимого риска возникновения кровотечения. Имеющиеся клинические данные для пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести ограничены и указывают на достоверное усиление фармакокинетической активности препарата. О применении препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клинические данные отсутствуют. У пациентов с другими заболеваниями печени коррекции дозы не требуется.   Пациенты с нарушением функции почек При назначении препарата больным с почечной недостаточностью легкой степени коррекции дозы не требуется. Имеющиеся клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15–29 мл/мин), ограничены, и указывают на значительное повышение концентрации ривароксабана в плазме крови этих больных. Ввиду этого при лечении пациентов этой категории препарат Ксарелто следует применять с осторожностью. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с клиренсом креатинина <15 мл/мин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).   Переход с антагонистов витамина К на Ксарелто Прекратить применение антагонистов витамина К и начать прием Ксарелто можно при значении МНО ≤2,5. При переходе пациентов с антагонистов витамина К на Ксарелто после приема Ксарелто значения МНО могут быть ложноповышенными. Эти значения МНО нельзя использовать для оценки антикоагулянтной активности Ксарелто (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).   Переход с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто У пациентов, получающих парентеральные антикоагулянты, прием Ксарелто следует начинать за 0–2 ч до момента следующего планового введения парентерального препарата (например низкомолекулярного гепарина) или в момент прекращения введения парентерального препарата (например нефракционированного гепарина для в/в введения).   Переход с Ксарелто на парентеральные антикоагулянты Необходимо прекратить прием Ксарелто, ввести первую дозу парентерального антикоагулянта в момент, когда должна была быть принята следующая доза Ксарелто. Дозировка при лечении пациентов пожилого возраста (старше 65 лет). Коррекции дозы не требуется. Масса тела. Коррекции дозы не требуется. Пол. Коррекции дозы не требуется. Этнические особенности. Коррекции дозы не требуется.