ПРАДАКСА® (PRADAXA)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная повышенная чувствительность к дабигатрану или дабигатрану этексилату, или к одному из ингредиентов препарата.

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Признаки кровотечения, геморрагический диатез, нарушение гемостаза.

Поражение органов с риском возникновения клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт за последние 6 мес.

Пациенты с постоянным спинальным или эпидуральным катетером и на протяжении первого часа после изъятия катетера (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Детский возраст.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

побочные реакции, которые уверенно можно отнести к имеющим отношение к дабигатрану и возникавшие с одинаковой частотой для эноксапарина, — это кровотечения или признаки кровотечения, в частности анемия и выделения из раны.

Критерии оценки частоты развития побочной реакции лекарственного средства: >10% — очень часто; 1–10% — часто; 0,1–1% — нечасто; 0,01–0,1% — редко; <0,01% — отдельные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Нечасто: анемия; редко: тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто: гематома, кровоизлияние в ране; редко: кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы. Нечасто: носовые кровотечения.

Со стороны ЖКТ. Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения, ректальные кровотечения, геморроидальные кровотечения, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нечастые: кровоизлияния на коже.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Нечасто: гемартроз.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: гематурия.

Общие нарушения и в месте введения. Нечасто: кровянистые выделения; редко: кровоизлияние в месте инъекции, кровоизлияние в месте введения катетера.

Повреждения и осложнения при проведении процедур. Нечасто: выделение в ране, гематома и кровоизлияние после процедуры, постоперационная анемия, травматическая гематома, постпроцедурные выделения; редко: кровоизлияние в месте разреза.

Хирургические и медицинские процедуры. Нечасто: дренаж раны; редко: постпроцедурный дренаж.

Частота возникновения побочных эффектов дабигатрана этексилата была в диапазоне побочных реакций эноксапарина.

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Нарушение функции печени. Пациенты с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью B и C) или с заболеваниями печени, которые предположительно влияют на выживание, или с повышенным уровнем ферментов печени более чем в 2 раза верхней границы нормы, были исключены из клинических исследований. Поэтому прием дабигатрана этексилата не рекомендуют для этой группы пациентов.

Риск кровотечения. Не следует принимать одновременно с дабигатрана этексилатом такие препараты: нефракционные гепарины и производные гепарина, низкомолекулярные гепарины, фондапаринукс, дезирудин, тромболитические препараты, антагонисты рецепторов GPIIb/IIIa, клопидогрель, тиклопидин, декстран, сульфинпиразон и антагонисты витамина K. Следует заметить, что нефракционные гепарины можно принимать в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.

Было установлено, что ацетилсалициловая кислота в дозах 75–325 мг повышает риск возникновения кровотечения, если ее принимают одновременно с дабигатрана этексилатом в дозах, которые превышают рекомендуемые для предотвращения венозной тромбоэмболии. При приеме рекомендуемой дозы дабигатрана этексилата не было никаких доказательств повышенного риска возникновения кровотечения, характерного для дабигатрана, у пациентов, которые принимали ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе для предотвращения сердечно-сосудистых явлений. Однако эти данные ограничены, а для пациентов, которые одновременно принимают низкую дозу ацетилсалициловой кислоты и дабигатрана этексилат, следует проводить клиническое наблюдение на предмет кровотечения.

Тщательное наблюдение (на предмет признаков кровотечения или анемии) необходимо в таких ситуациях, которые могут повысить риск появления кровотечения:

•  недавняя биопсия или значительная травма;
• прием препаратов, которые могут повысить риск возникновения кровотечения. Взаимодействие дабигатрана этексилата с препаратами, которые влияют на гемостаз или коагуляцию, может повысить риск возникновения кровотечения (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ);
• установлено, что НПВП, которые применялись для кратковременной интраоперационной анальгезии, не повышали риск возникновения кровотечения при одновременном приеме с дабигатрана этексилатом. Существуют ограниченные данные относительно регулярного применения НПВП с Т½ <12 ч во время применения дабигатрана этексилата, и эти данные не свидетельствуют о дополнительном риске возникновения кровотечения;
• пероральный прием сильного ингибитора P-гликопротеина (например верапамила) одновременно с дабигатрана этексилатом может повышать концентрации дабигатрана в плазме крови, что приводит к повышению риска кровотечения. Применения верапамила следует избегать у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию и принимающих дабигатрана этексилат. Также следует избегать одновременного начала лечения дабигатрана этексилатом и верапамилом;
• бактериальный эндокардит.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования продемонстрировали увеличение продолжительности действия препарата у пациентов со сниженной функцией почек, включая возрастное снижение функции почек. Для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (50–30 мл/мин) рекомендуется снижение дозы до 150 мг/сут. Дабигатрана этексилат противопоказан в случаях тяжелого нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). Пациенты, у которых развилась ОПН, должны прекратить прием дабигатрана этексилата.

Спинальная анестезия/эпидуральная анестезия/люмбальная пункция. Риск возникновения спинномозговой или эпидуральной гематомы может повыситься в случаях травматической или повторной пункции и удлиненного послеоперационного применения эпидуральных катетеров. После изъятия катетера прием первой дозы дабигатрана этексилата следует отложить по меньшей мере на 1 ч. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения на предмет возникновения неврологических симптомов.

Препарат содержит неактивный ингредиент желтый закат FCF (E 110), который может быть причиной аллергических реакций.

Период беременности и кормления грудью

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные меры контрацепции на протяжении лечения дабигатрана этексилатом. В период беременности не следует принимать дабигатрана этексилат, кроме случая, когда ожидаемая польза для матери будет превышать потенциальный риск для плода.

Нет данных о применении препарата в период кормления грудью. В качестве меры предосторожности следует прекратить грудное вскармливание.

Дети. Дабигатрана этексилат не исследовали при участии пациентов в возрасте до 18 лет. Дабигатрана этексилат не применяют у детей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Не исследовали.

 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

при одновременном применении дабигатрана этексилата с лекарственными средствами, которые влияют на гемостаз или коагуляцию, включая антагонисты витамина K, может заметно повышаться риск возникновения кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются системой цитохрома P450 и не отмечено in vitro никакого влияния на ферменты цитохрома P450. Поэтому не ожидают взаимодействия дабигатрана этексилата или дабигатрана с соответствующими лекарственными средствами.

Амиодарон: при применении дабигатрана этексилата одновременно с однократной дозой амиодарона 600 мг объем и скорость всасывания амиодарона и его активного метаболита диэтаноламина (DEA) существенно не изменялись. AUC и Cmax увеличились приблизительно на 60 и 50% соответственно, но коррекция дозы не рекомендуется.

Верапамил: при одновременном приеме дабигатрана этексилата и верапамила для перорального применения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени приема и лекарственной формы верапамила.

Более выраженное действие дабигатрана отмечено при приеме первой дозы верапамила с немедленным высвобождением, которую применяли за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (повышение Cmax приблизительно на 180% и AUC приблизительно на 150%). Эффект постепенно уменьшался при приеме верапамила с продолжительным высвобождением (повышение Cmax — на 90% и AUC — на 70%) или при многократном введении верапамила (повышение Cmax — на 60% и AUC — на 50%). Это может объясняться индукцией P-гликопротеина в ЖКТ при продолжительном лечении верапамилом.

Значимого взаимодействия не выявлено при приеме верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата (повышение Cmax — на 10% и AUC — на 20%). Это объясняется полным всасыванием дабигатрана через 2 ч (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Данных о парентеральном применении верапамила нет; учитывая механизм, значимого взаимодействия не ожидают.

Кларитромицин: при одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг с дабигатрана этексилатом клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не выявлено (повышение Cmax — на 19% и AUC — на 15%).

Аторвастатин: когда дабигатрана этексилат применяли одновременно с аторвастатином, то экспозиции для аторвастатина, метаболитов аторвастатина и дабигатрана не изменялись, что указывало на отсутствие взаимодействия.

Диклофенак: при применении дабигатрана этексилата одновременно с диклофенаком, фармакокинетика обоих препаратов оставалась неизменной, свидетельствуя об отсутствии взаимодействия между дабигатрана этексилатом и диклофенаком. Одновременный прием НПВП для кратковременной интраоперационной анальгезии не связан с повышенным риском появления кровотечения. Существует ограниченный опыт относительно безопасности применения дабигатрана этексилата в комбинации с НПВП для продолжительного или регулярного применения, рекомендуется наблюдение на предмет возникновения признаков кровотечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Дигоксин: не отмечено фармакокинетического взаимодействия при применении дабигатрана этексилата в комбинации с дигоксином.

Пантопразол: при применении дабигатрана этексилата в комбинации с пантопразолом выявляли уменьшение AUC для дабигатрана приблизительно на 30%. В клинических испытаниях пантопразол и другие ингибиторы протонного насоса принимали одновременно с дабигатрана этексилатом, что однако не обусловило кровотечение и не повлияло на эффективность.

Ранитидин: одновременный прием ранитидина и дабигатрана этексилата клинически значимо не влиял на объем всасывания дабигатрана.

 

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

не существует антидота для дабигатрана этексилата или дабигатрана. Дозы дабигатрана этексилата, превышающие рекомендуемые, приводят к повышению риска кровотечения. В случае возникновения геморрагических осложнений лечение следует прекратить и установить источник кровотечения. Поскольку дабигатран выделяется главным образом почками, следует поддерживать адекватный диурез. Необходимо рассмотреть проведение соответствующего лечения, например, хирургического гемостаза или трансфузии свежезамороженной плазмы. Клинического опыта относительно применения диализа нет.

 

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке для защиты от влаги, при температуре не выше 25 °С. Капсулы из флакона использовать на протяжении 30 сут после первого вскрытия флакона.

 

Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

DABIGATRANUM ETEXILATUM B01A E07

Boehringer Ingelheim

капс. тверд. 75 мг блистер, № 10, № 30, № 60

капс. тверд. 75 мг фл., № 60

• Дабигатрана этексилат 75 мг
• Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.

Оболочка капсулы: карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), желтый закат FCF (Е 110), гипромеллоза, вода очищенная; краска для печати: пропиленгликоль (Е 1520).

№ UA/10626/01/01 от 14.05.2010 до 14.05.2015

 

капс. тверд. 110 мг блистер, № 10, № 30, № 60

капс. тверд. 110 мг фл., № 60

• Дабигатрана этексилат 110 мг
• Прочие ингредиенты: акация, кислота винная, гипромеллоза, диметикон, тальк, гидроксипропилцеллюлоза.

Оболочка капсулы: карагинан (Е 407), калия хлорид, титана диоксид (Е 171), индигокармин (Е 132), желтый закат FCF (Е 110), гипромеллоза, вода очищенная; краска для печати: пропиленгликоль (Е 1520).

№ UA/10626/01/02 от 14.05.2010 до 14.05.2015

 

дабигатрана этексилат — низкомолекулярное пролекарство, не проявляющее фармакологической активности. После перорального приема дабигатрана этексилат быстро всасывается и в плазме крови и печени превращается в дабигатран путем катализированного эстеразой гидролиза. Дабигатран — сильный конкурентный обратимый прямой ингибитор тромбина и основное активное вещество в плазме крови.

Поскольку тромбин (серин-протеаза) активирует превращение фибриногена в фибрин в системе свертывания крови, то его угнетение предотвращает развитие тромба. Дабигатран также ингибирует свободный тромбин, фибринсвязанный тромбин и вызванную тромбином агрегацию тромбоцитов.

Существует тесная связь между концентрацией дабигатрана в плазме крови и степенью антикоагулянтного эффекта.

Дабигатран удлиняет АЧТВ.

У пациентов с кровотечением определение АЧТВ может быть полезно в определении излишка антикоагулянтной активности, несмотря на то, что АЧТВ менее чувствительно к активности дабигатрана на уровне супратерапевтических доз. Тромбиновое время и экариновое время свертывания крови могут быть более чувствительными анализами для оценки антикоагулянтного действия дабигатрана. Протромбиновое время (МНО) удлиняется ввиду действия дабигатрана, но является менее чувствительным, чем тромбиновое время и экариновое время.

Клинические исследования профилактики венозной тромбоэмболии после значительной хирургической операции по замене сустава. Результаты исследований показали, что антитромботический эффект обеих доз дабигатрана этексилата статистически не уступал эффекту эноксапарина.

 

Фармакокинетика. После перорального введения дабигатрана этексилата фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови характеризуется быстрым повышением концентрации с достижением Cmax через 0,5–2 ч после введения. После достижения Cmax концентрация дабигатрана в плазме крови снижается биэкспоненциально со средним конечным Т½ около 14–17 ч у молодых здоровых добровольцев и 12–14 ч у лиц пожилого возраста. Т½ не зависит от дозы. Cmax и AUC пропорциональны дозированию. Прием пищи не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата, но задерживает время достижения пиковых концентраций в плазме крови на 2 ч.

Абсолютная биодоступность дабигатрана после перорального применения дабигатрана этексилата составляла около 6,5%.

Оцененное в исследовании послеоперационное всасывание дабигатрана этексилата через 1–3 ч после хирургической операции показало относительно низкое всасывание по сравнению с абсорбцией у здоровых добровольцев, демонстрируя равный профиль AUC без высоких пиковых концентраций в плазме крови. Пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 6 ч после введения или через 7–9 ч после хирургической операции (BISTRO Ib). Однако следует заметить, что такие факторы, как анестезия, желудочно-кишечный парез и хирургическое вмешательство будут означать, что определенное число пациентов будут отмечать независимую задержку в абсорбции препарата. Хотя это исследование не изучало, существует ли нарушение абсорбции последующих доз, но в дополнительном исследовании было установлено, что медленное и отсроченное всасывание обычно характерно только в день хирургической операции. В последующие дни всасывание дабигатрана быстрое, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 2 ч после введения препарата.

Метаболизм и выведение дабигатрана изучали после однократного в/в введения дозы радиоактивно меченого дабигатрана здоровым мужчинам. После в/в введения радиоактивный дабигатран главным образом выводился с мочой (85%). Выведение с калом составило 6% введенной дозы. Восстановление исходной радиоактивности до уровня 88–94% происходило через 168 ч после приема дабигатрана.

После перорального приема дабигатрана этексилат быстро и полностью превращается в дабигатран, который является активной формой в плазме крови. Преобразование пролекарства дабигатрана этексилата путем катализированного эстеразой гидролиза в активное вещество дабигатран является основной метаболической реакцией. Дабигатран конъюгируется, формируя фармакологически активные ацилглюкурониды. Существуют 4 позиционных изомера, 1-О, 2-О, 3-О, 4-О-ацилглюкурониды, каждый составляет <10% общего дабигатрана в плазме крови. Следы других метаболитов можно выявить только с помощью высокочувствительных аналитических методов. Дабигатран в основном выводится в неизмененном виде с мочой, со скоростью около 100 мл/мин, что соответствует скорости клубочковой фильтрации.

Отмечено низкое (34–35%), не зависящее от концентрации, связывание дабигатрана с белками плазмы крови человека. Объем распределения дабигатрана 60–70 л превышает объем общей жидкости организма, указывая на умеренное распределение дабигатрана в тканях.

показания

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, перенесших обширную ортопедическую операцию.

 

ПРИМЕНЕНИЕ:

взрослые и пациенты пожилого возраста.

Профилактика венозной тромбоэмболии у пациентов после обширной ортопедической операции. Рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 220 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 110 мг. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек повышен риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендуемая доза дабигатрана этексилата составляет 150 мг 1 раз в сутки — 2 капсулы по 75 мг.

Профилактика венозной тромбоэмболии после хирургической операции замены коленного сустава. Применение дабигатрана этексилата следует начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего на протяжении 10 дней. Если не состоялся гемостаз в области поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда необходимо начать с 2 капсул в сутки.

Профилактика венозной тромбоэмболии после хирургической операции замены тазобедренного сустава. Лечение дабигатрана этексилатом следует начать перорально через 1–4 ч после завершения операции по 1 капсуле (по 110 мг) и после этого продолжать принимать по 2 капсулы 1 раз в сутки, всего на протяжении 28–35 дней. Если не состоялся гемостаз в области поверхности раны, то начало лечения следует отложить. Если лечение не началось в день операции, тогда следует начать с 2 капсул в сутки.

Дабигатрана этексилат следует запивать водой, принимать независимо от приема пищи.

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациенты с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью, B и C) или с заболеваниями печени, которые предположительно могут влиять на выживание, или при повышении уровней ферментов печени более чем в 2 раза от верхней границы нормы, были исключены из клинических исследований. Поэтому прием дабигатрана этексилата не рекомендуют в этой группе пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) повышен риск возникновения кровотечения. Пациентам с умеренными нарушениями функции почек дозу следует снизить до 150 мг дабигатрана этексилата в сутки. Клиренс креатинина можно рассчитать с помощью формулы Кокрофта-Голта таким образом:

Клиренс креатинина (мл/мин):

Мужчины

Женщины

Нет никаких данных в поддержку применения препарата пациентами с тяжелыми нарушениями функции почек, клиренс креатинина <30 мл/мин. Прием дабигатрана этексилата у пациентов такой группы не рекомендуется.

Дабигатран можно вывести с помощью диализа; не существует клинического опыта, чтобы продемонстрировать применение этого подхода в клинических исследованиях.

Одновременное применение дабигатрана этексилата с амиодароном или верапамилом. Для пациентов, которые принимают дабигатрана этексилат с амиодароном или верапамилом, дозу дабигатрана этексилата следует снизить до 150 мг/сут.

Перевод с дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт. Перед переводом с приема дабигатрана этексилата на парентеральный антикоагулянт следует выждать 24 ч после приема последней дозы.

Перевод с парентеральных антикоагулянтов на прием дабигатрана этексилат. Нет никаких данных, поэтому не рекомендуют начинать прием дабигатрана этексилата раньше следующей дозы парентерального антикоагулянта.