ЗОМЕТА® (ZOMETA®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:  гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или к любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства. Период беременности и кормления грудью.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:  информация о частоте нежелательных реакций при применении Зометы в дозе 4 мг основывается главным образом на данных, полученных при проведении длительной терапии. Нежелательные реакции, связанные с применением Зометы, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов, и могут развиваться примерно у 1/3 пациентов. Информация о нижеуказанных побочных реакциях собрана из клинических исследований преимущественно после длительного лечения золедроновой кислотой. Побочные реакции классифицированы по частоте случаев их проявлениям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), иногда (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Со стороны системы крови и лимфатической системы: часто — анемия; иногда — тромбоцитопения, лейкопения; редко — панцитопения. Со стороны нервной системы: часто — головная боль, парестезии; иногда — головокружение, нарушения вкуса, гипестезия, гиперестезия, тремор. Со стороны психики: часто — нарушение сна; иногда — беспокойство; редко — спутанность сознания. Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивит; иногда — нечеткость зрения; очень редко — увеит, эписклерит. Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, анорексия, запор; иногда — диарея, боль в животе, диспепсия, стоматит, сухость во рту. Со стороны дыхательной системы: иногда — диспноэ, кашель. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — гипергидроз; иногда — зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную), повышенная потливость. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль, скованность суставов; иногда — мышечные судороги. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — АГ; иногда — артериальная гипотензия; редко — брадикардия. Со стороны почек и мочеполовой системы: часто — почечные нарушения; иногда — ОПН, гематурия, протеинурия. Со стороны иммунной системы: иногда — реакции гиперчувствительности; редко — ангионевротический отек. Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — лихорадка, гриппоподобное состояние (включая усталость, озноб, недомогание и приливы крови к лицу), астения, периферический отек; иногда — реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, припухлость, затвердение), боль в груди, увеличение массы тела. Со стороны лабораторных показателей: очень часто — гипофосфатемия; часто — повышение уровня креатинина и мочевины в крови, гипокальциемия; иногда — гипомагниемия, гипокалиемия; редко — гиперкалиемия, гипернатриемия. Постмаркетинговые наблюдения. О случаях остеонекроза (преимущественно челюстей) сообщалось преимущественно у больных раком, которых лечили бисфосфонатами, в том числе препаратом Зомета (редкие случаи). У большинства этих пациентов были признаки местной инфекции, в том числе остеомиелит, и большинство сообщений касалось больных раком, у которых осложнения развивались после удаления зубов или других стоматологических хирургических операций. Остеонекроз челюстей был вызван многими хорошо известными факторами риска, в том числе диагностированным раком, сопутствующей терапией (химиотерапия, радиотерапия, кортикостероиды) и сопутствующими заболеваниями (анемия, коагулопатия, инфекции, предшествующие заболеваниям ротовой полости). Хотя причинная связь не установлена, лучше избегать стоматологических хирургических вмешательств, поскольку выздоровление может быть очень длительным. В очень редких случаях артериальная гипотензия приводила к обмороку или сосудистой недостаточности, преимущественно у пациентов с факторами риска.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:  Общие Перед введением Зометы следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек. Следует избегать гипергидратации у пациентов с риском развития сердечной недостаточности. Стандартные метаболические параметры, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, должны быть тщательно проверены после начала терапии Зометой. При возникновении гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии может понадобиться кратковременная дополнительная терапия. Нелеченые пациенты с гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому необходим тщательный мониторинг показателей функции почек. Зомета содержит то же действующее вещество, что и Акласта (золедроновую кислоту). Пациенты, получающие терапию Зометой, не должны одновременно лечиться золедроновой кислотой. Больные, применяющие терапию Зометой, также не должны использовать любые другие бисфосфонаты одновременно. Безопасность и эффективность применения Зометы в педиатрической практике до сих пор не установлены.   Нарушение функции почек При решении вопроса о применении Зометы у больных с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует исследовать состояние пациента и сделать вывод о том, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском. При принятии решения о лечении пациентов с метастазированием в кости с целью предотвращения симптомов, связанным с позвоночником, следует учитывать, что начало эффекта наступает через 2–3 мес. Были сообщения о почечной дисфункции, связанной с применением бисфосфонатов. Факторы, которые повышают возможность нарушения почечной функции, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы Зометы или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткий срок, чем было рекомендовано до сих пор. Хотя при введении Зометы в дозе 4 мг в течение не менее 15 мин риск снижается, ухудшение функции почек возможно. Повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендуемых дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с позвоночником, хотя это происходит довольно редко. Перед приемом каждой дозы Зометы у пациентов необходимо оценивать уровень креатинина в сыворотке крови. После начала лечения пациентам с метастазами в костях и женщинам с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) для предотвращения потери массы костной ткани и переломов костей при незначительных или умеренных нарушениях функции почек рекомендуется снижать дозу Зометы (см. таблицу в разделе ПРИМЕНЕНИЕ). Для пациентов, у которых во время лечения наблюдаются признаки ухудшения функции почек, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к первоначальному значению в пределах 10% начальной величины. Из-за возможного влияния бисфосфонатов, в том числе Зометы, на функцию почек, отсутствия развернутых данных по клинической безопасности у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (в клинических испытаниях определяется как креатинин сыворотки >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл для пациентов с гиперкальциемией, индуцированной опухолью, и креатинин сыворотки >265 мкмоль/л или >3 мг/дл для пациентов с метастазами в костях и у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs) при предотвращении потери массы костной ткани и переломов костей соответственно) в начале и из-за ограниченных фармакокинетических данных у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в начале (клиренс креатинина <30 мл/мин), применение Зометы у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.   Нарушение функции печени Отсутствуют определенные рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, поскольку доступны лишь ограниченные клинические данные.   Остеонекроз челюсти Об остеонекрозе челюсти преимущественно сообщалось у онкологических пациентов, получавших лечение по схемам, включающим бисфосфонаты, в том числе и Зомету. Многие из этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев связаны со стоматологическими процедурами, такими, как удаление зуба. Многие имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит. У пациентов с сопутствующими факторами риска (например рак, химиотерапия, терапия кортикостероидами, недостаточная гигиена полости рта) до начала лечения бисфосфонатами необходимо проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой. Во время терапии этим больным по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Пациентам, у которых во время терапии бисфосфонатами развился остеонекроз челюсти, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, чтобы предположить, снижает риск развития остеонекроза челюсти прекращение лечения бисфосфонатами или нет. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанным на индивидуальной оценке пользы/риска.   Костно-мышечная боль В постмаркетинговых исследованиях сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующий боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимающих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает и Зомету (золедроновую кислоту). Время до начала появления симптомов изменялось от 1 дня до нескольких месяцев от начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения происходило уменьшение выраженности симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если терапию возобновляли тем же лекарственным средством или другим бисфосфонатом. Период беременности и кормления грудью. Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью. Дети. Опыт применения препарата у детей отсутствует, поэтому препарат не следует применять в педиатрической практике. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Но учитывая побочные реакции препарата, не рекомендуется управлять транспортными средствами или работать с механизмами.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:  в проведенных клинических исследованиях одновременно с Зометой назначали другие, часто применяемые лекарственные средства, — противоопухолевые препараты, диуретики, антибиотики, анальгетики. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечено. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не имеет существенного связывания с белками плазмы крови и не ингибирует энзим Р450. Тем не менее специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку оба препарата могут оказывать аддитивное влияние на сывороточную концентрацию кальция, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться пониженным дольше, чем требуется. Следует быть осторожными при назначении Зометы и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения. У пациентов со множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при в/в введении бисфосфонатов в комбинации с талидомидом. Несовместимость. С целью предотвращения несовместимости концентрат препарата Зомета подлежит разведению в стерильном 0,9% р-ре натрия хлорида или 5% р-ре глюкозы. Препарат не следует смешивать с р-рами, содержащими кальций, например, р-ром Рингера. В исследованиях со стеклянными флаконами, а также с несколькими типами инфузионных пакетов и инфузионных систем, изготовленных из поливинилхлорида, полиэтилена и полипропилена (предварительно заполненных 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы), показано отсутствие несовместимости препарата Зомета с вышеупомянутыми упаковочными материалами.   ПЕРЕДОЗИРОВКА:  клинический опыт терапии острой передозировки Зометы ограничен. Пациенты, которым применили дозу препарата, превышающую рекомендованную, должны находиться под постоянным контролем, поскольку может возникнуть нарушение функции почек (в том числе почечная недостаточность), изменение электролитного состава сыворотки (в том числе концентраций кальция, фосфатов и магния). При возникновении гипокальциемии показано проведение инфузии кальция глюконата по клиническим показаниям.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:  при температуре не выше 30 °С. После разведения в стерильном физиологическом р-ре или 5% р-ре глюкозы препарат стабилен в течение 24 ч при температуре 2–8 °С. После асептического разведения необходимо использовать готовый к применению продукт немедленно.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

ACIDUM ZOLEDRONICUM M05B A08 Novartis Pharma конц. д/п инф. р-ра 4 мг фл. 5 мл, № 1 Золедроновая кислота 4 мг Прочие ингредиенты: маннитол, натрия цитрат, вода для инъекций. № UA/8368/01/01 от 30.05.2008 до 30.05.2013   Фармакодинамика. Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, обладающих селективным воздействием на костную ткань. Она является одним из самых мощных среди известных на сегодня ингибиторов остеокластической костной резорбции. Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком сродстве к минерализованной костной ткани, однако молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, на сегодня не выяснен. В исследованиях на животных установлено, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без отрицательного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства кости. Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека благодаря ингибированию пролиферации клеток и индукции апоптоза. Это означает, что золедроновая кислота может обладать антиметастатическими свойствами. In vivo — ингибирование остеобластной костной резорбции, действующей на структуру микрокристаллического матрикса кости, уменьшает опухолевый рост, имеет антиангиогенное и противоболевое действие. In vitro — ингибирование остеобластной пролиферации, цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми лекарствами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.   Фармакокинетика. Данные по фармакокинетике при метастазах в кости получены после однократной и повторных пяти 15-минутных инфузий 2; 4; 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические параметры не зависят от дозы препарата. После начала инфузии золедроновой кислоты концентрации препарата в плазме крови быстро повышаются, достигая пика в конце инфузии, далее следует быстрое снижение концентрации на 10% от пикового значения после 4 ч и <1% от пикового значения — после 24 ч с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, не превышающих 0,1% от пика до второй инфузии на 28-й день. Золедроновая кислота, введенная в/в, выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T½α=0,24 ч и T½β=1,87 ч, и длительная фаза с конечным T½γ=146 ч. Не отмечено кумуляции препарата в плазме крови при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не подвергается метаболизму и выделяется почками в неизмененном виде. В течение первых 24 ч в моче определяется 39±16% введенной дозы. Остальное количество препарата связывается с костной тканью. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выделение почками. Общий клиренс препарата в организме составляет 5,04±2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение времени инфузии с 5 до 15 мин приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC). Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и у других бисфосфонатов. Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты у пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации; по данным экспериментальных исследований, проведенных на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75±33% клиренса креатинина, достигающего в среднем 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов, включенных в исследование. Анализ группы пациентов показал, что у лиц с клиренсом креатинина 20 мл/мин (ОПН) или 50 мл/мин (почечная недостаточность средней степени тяжести) относительный клиренс золедроновой кислоты — 37 или 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с ОПН (клиренс креатинина <30 мл/мин) ограничены.

показания

ПОКАЗАНИЯ: 

• Адъювантная терапия гормонзависимого рецепторположительного рака молочной железы у женщин в предменопаузальный период вместе с гормонотерапией.
• Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночника, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии, гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.
• Предотвращение потери массы костной ткани и переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs).
• Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

  ПРИМЕНЕНИЕ:  Зомета может вводить только врач, имеющий опыт введения бисфосфонатов. Перед введением концентрат Зометы 4 мг/5 мл разводят в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы. Готовый р-р Зометы для инфузий вводят в виде одноразовой инфузии в течение минимум 15 мин. Концентрат Зометы нельзя смешивать с р-рами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный р-р Рингера, и необходимо вводить в виде одноразовой инфузии с использованием отдельной инфузионной системы. Адъювантная терапия гормонзависимого рецепторположительного рака молочной железы у женщин в предменопаузальный период вместе с гормонотерапией Рекомендуемая доза Зометы составляет 4 мг в форме инфузии каждые 6 мес. Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и витамина D 400 МЕ/сут.   Профилактика симптомов, связанных с костной тканью, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза Зометы составляет 4 мг в форме инфузии каждые 3–4 нед. Пациентам также необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и витамина D 400 МЕ/сут. Предотвращение потери массы костной ткани и переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs). Для взрослых и пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза при данном показании составляет 4 мг золедроновой кислоты 1 раз в 6 мес. Концентрат должен быть разведен в 100 мл стерильного 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы и назначается в виде одноразовой инфузии в течение минимум 15 мин. Пациенты также нуждаются в ежедневном назначении препаратов кальция внутрь в дозе 500 мг и витамина D 400 МЕ/сут.   Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью Взрослые и пациенты пожилого возраста Рекомендуемая доза Зометы составляет 4 мг в форме однократной инфузии. Перед введением и при введении Зометы необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.   Нарушение функции почек Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы. Клинический опыт применения препарата у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >400 мкмоль/л или >4,5 мг/дл отсутствует. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл коррекция дозы не требуется. Адъювантная терапия гормонзависимого рецепторположительного рака молочной железы у женщин в предменопаузальный период вместе с гормонотерапией; профилактика симптомов, связанных с костной тканью, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях с поражением костей, и предотвращение потери массы костной ткани и переломов костей у женщин с ранней стадией рака молочной железы в постменопаузальный период при лечении ингибиторами ароматазы (AIs). В начале лечения препаратом у женщин на ранней стадии рака молочной железы в период предменопаузы и у пациентов со множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие солидной опухоли следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта — Голта для уровня креатинина в сыворотке крови. Зомета не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек до начала терапии (клиренс креатинина <30 мл/мин). Клинические исследования по применению Зометы у больных с уровнем креатинина в сыворотке крови ≥265 мкмоль/л или ≥3,0 мг/дл не проводились. Пациентам на ранней стадии рака молочной железы в период предменопаузы или пациентам с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести до начала терапии, что определялось для данной категории (клиренс креатинина — 30–60 мл/мин), рекомендуются следующие дозы препарата:  

Начальный уровень клиренса креатинина, мл/мин	Рекомендуемая доза Зометы, мг
>60	4,0
50–60	3,5*
40–49	3,3*
30–39	3,0*

  *Дозы рассчитаны с допущением заданной AUC =0,66 мг • ч/л (клиренс креатинина — 75 мл/мин). Для пациентов с нарушением функции почек предусматривается снижение дозы до такого уровня, при котором достигается такая же AUC, как и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин. После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы Зометы; при нарушении функции почек лечение необходимо отменить. В клинических исследованиях нарушение функции почек определено следующим образом:

• для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (<1,4 мг/дл или <124 мкмоль/л) — повышение на 0,5 мг/дл или на 44 мкмоль/л;
• для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке крови (>1,4 мг/дл или >124 мкмоль/л) — повышение на 1,0 мг/дл или 88 мкмоль/л.

В клинических исследованиях терапию Зометой возобновляли после возвращения уровня креатинина до начального уровня в пределах 10% первоначальной величины. Терапию Зометой следует восстанавливать в той же дозе, что и до прерывания лечения.   Инструкции по приготовлению доз Зометы Взять соответствующий объем необходимого жидкого концентрата:

• 4,4 мл для дозы 3,5 мг;
• 4,1 мл для дозы 3,3 мг;
• 3,8 мл для дозы 3,0 мг.

Взятое количество жидкого концентрата следует развести в 100 мл стерильного 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% глюкозы. Дозу необходимо вводить в виде разовой в/в инфузии в течение не менее 15 мин.