МЕТАЛИЗЕ® (METALYZE®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: тромболитическая терапия, связанная с риском возникновения кровотечения. Препарат Метализе противопоказан в таких случаях:

• значительное кровотечение в настоящее время или на протяжении последних 6 мес, геморрагический диатез в анамнезе;
•  в случае получения сопутствующей пероральной антикоагулянтной терапии (международное нормализованное отношение >1,3);
• наличие любых нарушений со стороны ЦНС (например опухоль, аневризма, внутричерепное или спинномозговое оперативное вмешательство);
• тяжелая АГ, не поддающаяся контролю;
• серьезное оперативное вмешательство, биопсия паренхиматозного органа, значительная травма на протяжении последних 2 мес (включая любую травму, предшествующую настоящему инфаркту миокарда), недавняя травма головы или черепа;
• продолжительная или травматическая сердечно-легочная реанимация (>2 мин) на протяжении последних 2 нед;
• тяжелое нарушение функции печени, включая печеночную недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (эзофагеальный варикоз) и активный гепатит;
• пептическая язва;
• аневризма артерий и известная артериальная/венозная мальформация;
• опухоль с повышенным риском кровотечения;
• острый перикардит и/или подострый бактериальный эндокардит;
• острый панкреатит;
• гиперчувствительность к действующему веществу тенектеплазы, гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в остаточном количестве) или к любому другому ингредиенту препарата;
• геморрагический инсульт или инсульт неизвестного происхождения на протяжении любого периода;
• ишемический инсульт или транзиторная ишемическая атака на протяжении последних 6 мес;
• деменция.

  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: как и для других тромболитических средств, кровотечение является наиболее распространенным побочным эффектом, связанным с применением Метализе. Возможно возникновение кровотечения любой локализации или полости тела, которое может привести к постоянной потере трудоспособности или смерти. Типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией, могут быть разделены на две основные категории:

• поверхностные кровотечения, обычно из места инъекции;
• внутренние кровотечения любой локализации или полости тела.

С внутричерепным кровоизлиянием могут быть связаны такие неврологические симптомы, как сонливость, афазия, гемипарез, судороги. Указанная частота случаев основывается на соответствующих данных клинических испытаний при участии 8258 пациентов, получавших терапию Метализе при инфаркте миокарда. Данные систематизации случаев эмболизации кристаллами ХС основываются на том факте, что в наибольшем клиническом испытании при участии более 14 тыс. пациентов не выявлено ни одного подобного случая. Нарушения со стороны иммунной системы (≥1/10 000, <1/1000): анафилактоидные реакции (включая сыпь, крапивницу, бронхоспазм, отек гортани). Нарушения со стороны ЦНС (>1/1000, ≤1/100): внутричерепное кровоизлияние (например кровоизлияние в мозг, гематома мозга, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровоизлияние). Нарушение зрения (<1/10 000): внутриглазное кровоизлияние. Кардиологические нарушения (>1/10): реперфузионные аритмии (асистолия, ускоренная идиовентрикулярная аритмия, аритмия, экстрасистолия, фибрилляция предсердий, передсердно-желудочковая блокада (от I стадии до полной), брадикардия, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая фибрилляция, желудочковая тахикардия) отмечают в непосредственной временной взаимосвязи с применением Метализе. Реперфузионные аритмии могут привести к прекращению сердечной деятельности с угрозой для жизни, поэтому могут требовать применения традиционной антиаритмической терапии; (>1/10 000, ≤1/1000): гемоперикард. Сосудистые нарушения (>1/10): кровотечение; (>1/1000, ≤1/100): эмболия (тромботическая эмболия). Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения (>1/100, ≤1/10): эпистаксис; (>1/1000, ≤1/100): легочное кровотечение. Нарушения со стороны ЖКТ (>1/100, ≤1/10): кровотечение в ЖКТ (например желудочное, язвенное, ректальное кровотечение, гематемезис, мелена, кровотечение из ротовой полости); частота неизвестна: тошнота, рвота; (>1/1000, ≤1/100): кровотечение в ретроперитонеальном пространстве (например ретроперитонеальная гематома). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей (>1/100, ≤1/10): экхимоз. Нарушения со стороны мочевыделительной системы (>1/100, ≤1/10): урогенитальное кровотечение (например гематурия, кровотечение из мочеполовых органов). Общие нарушения и реакции в месте введения (>1/10): поверхностное кровотечение, обычно из пункции или поврежденного сосуда. При клиническом обследовании (>1/10 000, ≤1/1000): снижение АД; частота неизвестна: повышение температуры тела. Нарушения, отравления и процедурные осложнения: частота неизвестна: жировая эмболия. Хирургические и медицинские процедуры: частота неизвестна: необходимость переливания цельной крови. Вследствие инфаркта миокарда и/или введения тромбоэмболических средств могут отмечаться: >1/10 артериальная гипотензия, нарушение ЧСС и сердечного ритма, стенокардия; >1/100, ≤1/10 рецидивирующая ишемия, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, кардиогенный шок, перикардит, отек легких; >1/1000, ≤1/100 остановка сердца, недостаточность левого митрального клапана, экссудативный перикардит, тромбоз вен, тампонада сердца, разрыв миокарда; >1/10 000, ≤1/1000 эмболия легочной артерии. Эти сердечно-сосудистые нарушения могут угрожать жизни и привести к летальному исходу.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: лечение следует начать как можно раньше после появления симптомов. Препарат Метализе должен назначать врач с опытом применения тромболитической терапии и возможностью контролировать ее применение. Это не исключает возможности применения Метализе на догоспитальном этапе. При назначении Метализе во всех случаях рекомендуется наличие стандартного оборудования и лекарственных средств для проведения реанимационных мероприятий. Первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Если первичное ЧКВ запланировано согласно соответствующим действующим рекомендациям относительно лечения, препарат Метализе, который использовали в исследовании ЧКВ ASSENT-4 (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА), применять не следует. Кровотечение Наиболее распространенное осложнение в случае терапии Метализе — кровотечение. Одновременное применение гепарина может способствовать появлению кровотечения. Поскольку фибрин растворяется во время терапии Метализе, кровотечение может возникнуть в месте недавней пункции. Поэтому при проведении тромболитической терапии следует контролировать возможные места возникновения кровотечений (места введения катетеров, артериальной и венозной пункции, венесекции и пункционной биопсии). Во время терапии Метализе следует избегать установки жестких катетеров, проведения в/м инъекций и травмирующих манипуляций, которые не являются жизненно необходимыми. При возникновении серьезного кровотечения, особенно внутримозгового, одновременное применение гепарина следует немедленно прекратить, назначить протамин, если гепарин был введен в течение 4 ч до начала кровотечения. Некоторым пациентам, у которых консервативные мероприятия неэффективны, может быть назначено переливание крови. Целесообразность переливания криопреципитата, свежезамороженной плазмы крови и тромбоцитов следует рассматривать с учетом клинических и лабораторных показателей. Ожидаемый целевой уровень фибриногена после инфузии криопреципитата составляет 1 г/л. Следует рассмотреть также необходимость применения антифибринолитических агентов. Целесообразность назначения терапии Метализе следует тщательно оценить, сопоставив потенциальный риск возникновения кровотечения и ожидаемую пользу при наличии таких состояний: систолическое АД >160 мм рт. ст.; недавнее кровотечение в ЖКТ или мочеполовых органах (за последние 10 дней); любая проведенная недавно (за последние 2 дня) в/м инъекция; пожилой возраст (старше 75 лет); низкая масса тела (<60 кг); цереброваскулярные заболевания. Аритмия Коронарный тромболизис может вызвать развитие реперфузионной аритмии. Реперфузионные аритмии могут приводить к остановке сердца, представлять угрозу для жизни и требовать проведения стандартной антиаритмической терапии. Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa Сопутствующее применение антагонистов гликопротеина IIb/IIIа повышает риск кровотечения. Тромбоэмболия Применение Метализе может повысить риск возникновения тромбоэмболии у пациентов с тромбом в левых отделах сердца, например, при митральном стенозе или фибрилляции предсердий. Повышенная чувствительность После лечения не отмечено образования антител к молекулам тенектеплазы. Но опыта повторного введения Метализе нет. Анафилактоидные реакции, связанные с введением Метализе, возникают редко и могут быть вызваны повышенной чувствительностью к активному веществу тенектеплазы, к гентамицину (который используется при производстве препарата и может оставаться в остаточном количестве) или к любым из вспомогательных веществ. При возникновении анафилактоидной реакции введение следует прекратить и начать необходимое лечение. Период беременности и кормления грудью. Опыт применения Метализе в период беременности отсутствует. Следует оценить соотношение ожидаемого терапевтического эффекта для матери (в случае возникновения инфаркта миокарда в период беременности) с потенциальным риском для плода. Неизвестно, проникает ли тенектеплаза в грудное молоко. Необходимо отказаться от кормления грудью на протяжении первых 24 ч после проведения тромболитической терапии. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.Не исследована.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: специальных исследований взаимодействия Метализе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для лечения пациентов с острым инфарктом миокарда, не проводили. Однако анализ данных более 12 тыс. пациентов, получавших лечение во время фазы 1; 2 и 3, не выявил никаких клинически значимых взаимодействий между сочетанно применяемыми лекарственными средствами у пациентов с острым инфарктом миокарда и Метализе. Антикоагулянты и антиагреганты могут повысить риск возникновения кровотечения до, во время и после терапии Метализе. Одновременное применение антагонистов GPIIb/IIIa повышает риск кровотечения. Несовместимость. Метализе несовместим с р-ром декстрозы. Не следует добавлять другие препараты к р-ру Метализе.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: в случае передозировки возникает повышенный риск кровотечения. При тяжелом продолжительном кровотечении следует рассмотреть необходимость проведения заместительной терапии.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 30 °С. Р-р можно сохранять в течение 24 ч при температуре 2–8 °С и 8 ч при температуре не выше 30 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

TENECTEPLASUM B01A D11 Boehringer Ingelheim пор. д/п ин. р-ра 50 мг фл., с раств. в шприцах 10 мл, № 1

• Тенектеплаза 10000 ЕД
• Прочие ингредиенты: l-аргинин, кислота фосфорная концентрированная, полисорбат 20.
• Растворитель: вода для инъекций.

№ UA/8168/01/01 от 17.04.2008 до 17.04.2013   Фармакодинамика. Тенектеплаза является рекомбинантным фибринспецифическим активатором плазминогена, полученным из природного тканевого активатора плазминогена (t-Ра) путем модификации структуры белка в трех местах. Тенектеплаза связывается с компонентами фибринового тромба и избирательно превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин, который расщепляет фибриновую основу тромба. По сравнению с нативным t-PA тенектеплаза имеет большую фибриноспецифичность и обладает большей устойчивостью к инактивации под влиянием эндогенного ингибитора (РА-1). После назначения тенектеплазы отмечают дозозависимое поглощение α2-антиплазмина с дальнейшим повышением уровня системного плазмина, что не влияет на эффект от активации плазминогена. В ходе сравнительных исследований снижение концентрации фибриногена (<15 %) и снижение концентрации плазминогена (< 25 %) наблюдалось у пациентов, которые получали максимальную дозу тенектеплазы (10 000 ед.), тогда как альтеплазе вызывала снижение уровней фибриногена и плазминогена приблизительно на 50%. Образования антител к тенектеплазе не отмечено (за период 30 дней). Имеющиеся данные, полученные в ангиографических исследованиях фаз I и II, приводят к мнению о том, что тенектеплаза, которую вводят в виде разового в/в болюса, является эффективной при растворении сгустков крови в инфарктсвязанной артерии пациентов с острым инфарктом миокарда в зависимости от дозы. Крупномасштабное исследование смертности (ASSENT 2) при участии около 17 000 пациентов показало, что, учитывая снижение смертности, терапевтический эффект тенектеплазы является эквивалентным терапевтическому эффекту альтеплазы (6,2% для обоих видов терапии за 30-дневный период) и что применение тенектеплазы связано со значительно более низкой частотой возникновения невнутричерепных кровотечений (26,4% по сравнению с 28,9%, p=0,0003). Снижение риска возникновения кровотечения, вероятно, связывают с повышением фибринспецифичности тенектеплазы и с режимом ее введения, адаптированным к массе тела. Это значительно уменьшает необходимость проведения трансфузий (4,3% по сравнению с 5,5%, p=0,0002). Внутричерепное кровоизлияние происходило с частотой 0,93% сравнительно с 0,94% при применении тенектеплазы и альтеплазы соответственно. У 475 пациентов, которые получили лечение через 6 ч после возникновения симптомов заболевания, существенное различие в пользу тенектеплазы отмечали, учитывая смертность в 30-дневный период (4,3% по сравнению с 9,6%), инсульт (0,4% по сравнению с 3,3%) и внутричерепное кровоизлияние (0% по сравнению с 1,7%). Исследование ASSENT 3 предназначено для оптимизации сопутствующей антитромботической терапии тенектеплазой, направленной как на улучшение коэффициента проходимости на ранних стадиях, так и на поддержание перфузии, а главным образом — для преодоления парадоксального прокоагулянтного эффекта, который возникает в результате высвобождения путем фибринолиза захваченного тромбина. Сравнивали три разных режима сопутствующей антитромботической терапии, с привлечением 6095 пациентов: полная доза тенектеплазы и нефракционированного гепарина по сравнению с полной дозой тенектеплазы и низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) по сравнению с половиной дозы тенектеплазы и нефракционированного гепарина и полной дозы абциксимаба. Нефракционированный гепарин использовали согласно рекомендациям AHA/ACC в таком режиме введения низкой дозы с учетом полной массы тела: одна в/в болюсная инъекция в дозе 60 МЕ/кг (максимум 4000 МЕ), за которой немедленно проводят в/в инфузию в дозе 12 МЕ/кг/ч (максимум 1000 МЕ/ч) на протяжении первых 3 ч, после чего согласно результатам теста активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) проводят мониторинг на протяжении не более чем 48 ч для поддержания АЧТВ на уровне 50–70 с. Коэффициент смертности на 30-й день составляет соответственно 6,0; 5,4 и 6,6%; коэффициент значительных кровотечений, которые возникали во время госпитализации (кроме внутричерепных кровоизлияний), составляет 2,16; 3,04 и 4,32%, а коэффициент случаев внутричерепного кровоизлияния — 0,93; 0,88 и 0,94%. Рекомендуемый ACC/AHA режим введения низкой дозы нефракционированного гепарина, скорректированной с учетом массы тела, который применялся во время исследования ASSENT 3 как сопутствующая терапия одновременно с тенектеплазой, вызывает меньше системных кровотечений, но частота возникновения случаев внутричерепного кровоизлияния остается такой же по сравнению с более агрессивным режимом дозирования нефракционированного гепарина, который применялся во время исследования ASSENT 2 без утраты эффективности. Исследование ASSENT 3 PLUS, сопутствующее исследованию ASSENT 3, было спланировано с целью изучения догоспитальных условий. Эффективность и безопасность полной дозы тенектеплазы и нефракционированного гепарина по сравнению с полной дозой тенектеплазы и низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) оценивали у 1639 пациентов. Дизайн исследования и терапевтическое дозирование идентичны дизайну и дозированию, которые применялись в ходе исследования ASSENT 3. Реперфузионная терапия тенектеплазой и нефракционированным гепарином или эноксапарином, которая проводилась до госпитализации, давала возможность проводить лечение на протяжении 2 ч после появления симптомов у >50% пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. По результатам исследований ASSENT 3 и 3 PLUS, дополнительная терапия эноксапарином до и во время госпитализации снижала частоту возникновения ишемических осложнений по сравнению с дополнительной терапией нефракционированным гепарином: частота возникновения осложнений в комбинированной конечной точке 30-дневной эффективности (смерть, повторный инфаркт миокарда, ишемия, которая не поддается лечению) составляла 11,4% по сравнению с 15,4% в ходе исследования ASSENT 3 и соответственно 14,2% по сравнению с 17,4% в ходе исследования ASSENT 3 PLUS. Но при лечении до госпитализации тенектеплаза с эноксапарином в применяемой дозе связывалась с повышенным риском значительного кровотечения и внутричерепного кровоизлияния у пациентов в возрасте старше 75 лет. Данные о коронарной проходимости и ограниченная информация о клинических результатах свидетельствуют, что лечение пациентов с острым инфарктом миокарда было успешным при его проведении более чем через 6 ч после появления симптомов. Исследование чрескожного коронарного вмешательства ASSENT-4 при участии 4000 пациентов с распространенным инфарктом миокарда, было запланировано с целью установить, приводит ли предыдущее лечение полной дозой тенектеплазы и дополнительным одноразовым болюсом нефракционированного гепарина в дозе до 4000 МЕ, который вводили до первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), выполненного за 60–180 мин, к лучшим результатам, чем лечение только ЧКВ. Исследование было досрочно прекращено с 1667 рандомизированными пациентами из-за более высокой в количественном отношении смертности в группе с ЧКВ, которой вводили тенектеплазу. Наличие первичной конечной точки, объединение смерти или кардиогенного шока, или сердечной недостаточности с застойными явлениями на протяжении 90 дней, было значительно более высоким в группе, которая находилась на исследовательском режиме введения тенектеплазы, по которому проводили очередное неотложное ЧКВ: 18,6% (151/810) по сравнению с 13,4% (110/819) в группе, в которой проводили лишь ЧКВ, p=0,0045. Это значительное различие между группами для первичной конечной точки в 90-дневный период уже отмечали в условиях госпитализации и в 30-дневный период. В количественном отношении все составные части клинической комбинированной конечной точки свидетельствовали в пользу одного ЧКВ: смерть — 6,7% по сравнению с 4,9%, p=0,14; кардиогенный шок — 6,3% по сравнению с 4,8%, p=0,19; застойная сердечная недостаточность — 12% по сравнению с 9,2% соответственно, p=0,06. Вторичные конечные точки повторного инфаркта и повторной реваскуляризации в целевом сосуде были значительно более высокими в группе пациентов, которым проводили предыдущее лечение тенектеплазой: повторный инфаркт — 6,1% по сравнению с 3,7%, p=0,0279; повторная реваскуляризация в целевом сосуде: 6,6% по сравнению с 3,4%, p=0,0041. При введении тенектеплазы перед ЧКВ чаще отмечали такие побочные явления: внутричерепное кровоизлияние (1% по сравнению с 0%, p=0,0037); инсульт (1,8% по сравнению с 0%, p<0,0001); большие кровотечения (5,6% по сравнению с 4,4%, p=0,3118); незначительные кровотечения (25,3% по сравнению с 19,0%, p=0,0021); гемотрансфузии (6,2% по сравнению с 4,2%, p=0,0873); внезапное закрытие сосудов (1,9% по сравнению с 0,1%, p=0,0001).   Фармакокинетика. Тенектеплаза — это рекомбинантный протеин, который активирует плазминоген, предназначенный для в/в введения. Тенектеплаза выводится из кровообращения путем связывания со специфическими рецепторами в печени и метаболизируется с образованием пептидных фрагментов. Связывание с рецепторами печени меньше по сравнению с нативным t-PA, что обеспечивает более продолжительный T½. Данные о распределении в тканях и выведении из тканей были получены в ходе исследований тенектеплазы с радиоактивным маркером, которые проводились на крысах. Основным органом, в котором распределялась тенектеплаза, была печень. Неизвестно, связывается ли тенектеплаза и в какой степени она связывается с протеинами плазмы крови у человека. После однократного в/в болюсного введения тенектеплазы пациентам с острым инфарктом миокарда отмечают двухфазную элиминацию антигена тенектеплазы из плазмы крови. Клиренс тенектеплазы не зависит от дозы (в пределах терапевтических доз). Первичный доминантный период T½ составляет 24±5,5 мин, что в 5 раз выше по сравнению с нативным t-Ра. Терминальный T½ составляет 129±87 мин, клиренс из плазмы крови — 119±49 мл/мин. У пациентов с избыточной массой тела отмечают умеренное повышение клиренса тенектеплазы, у пациентов пожилого возраста — незначительное его снижение. У женщин клиренс препарата ниже, чем у мужчин. Из-за того, что выведение тенектеплазы производится через печень, нельзя ожидать, что дисфункция почек повлияет на фармакокинетику Метализе. Это также подтверждается данными исследования на животных. Но влияние нарушения функции почек и печени на фармакокинетику специально не исследовали.

показания

ПОКАЗАНИЯ: тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда.   ПРИМЕНЕНИЕ: назначают с учетом массы тела пациента, максимальная доза составляет 10 000 ЕД (50 мг тенектеплазы). Объем р-ра, соответствующий эффективной дозе, может быть определен по таблице:

Масса тела пациента, кг	Тенектеплаза, ЕД	Тенектеплаза, мг	Соответствующий объем р-ра, мл
<60	6000	30	6
60–70	7000	35	7
70–80	8000	40	8
80–90	9000	45	9
≥90	10 000	50	10

Вводят однократно в/в болюсно (на протяжении 5–10 с). Для введения Метализе можно использовать инфузионную систему, которая применялась только для вливания 0,9% р-ра натрия хлорида. После инъекции Метализе систему следует промыть сильной струей изотонического р-ра для обеспечения поступления полной дозы. Не следует добавлять другие лекарственные средства (даже гепарин) к инъекционному р-ру препарата или к системе для в/в вливания. Сопутствующая терапия Антитромботическую сопутствующую терапию рекомендуется проводить в соответствии с действующими международными рекомендациями относительно лечения пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента SТ. Приготовление р-ра Метализе растворяют путем добавления полного объема воды для инъекций из предварительно заполненного шприца во флакон, который содержит порошок для приготовления р-ра для инъекций. Необходимо убедиться, что размер флакона выбран в соответствии с массой тела пациента согласно схеме, приведенной выше, проконтролировать неповрежденность крышечки на флаконе и только затем ее удалить. Снять наконечник со шприца, немедленно вкрутить шприц, заполненный растворителем, в переходное устройство для флакона и проколоть пробку флакона с помощью иглы переходного устройства. Воду во флакон следует добавлять медленно, чтобы избежать пенообразования, растворить, осторожно взбалтывая. Готовый р-р должен быть прозрачным, бесцветным или бледно-желтого цвета. Применяют только прозрачный р-р, свободный от частиц. Непосредственно перед введением р-ра перевернуть флакон так, чтобы шприц, соединенный с флаконом, оказался снизу. Перенести в шприц соответствующий объем полученного р-ра Метализе, учитывая массу тела пациента. Затем отделить шприц от переходного устройства. Метализе следует вводить на протяжении 5–10 с. Нельзя применять систему для в/в вливания, содержащую р-р декстрозы. Любое остаточное количество неиспользованного р-ра необходимо уничтожить. Альтернативное приготовление р-ра может быть проведено с помощью иглы, которая прилагается в упаковке.

место работы

20218