ЯНУМЕТ™ (YANUMET)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• повышенная чувствительность к ситаглиптина фосфату, метформина гидрохлориду или к любому другому компоненту препарата;
• острые состояния, которые могут влиять на функцию почек: дегидратация, тяжелые инфекции, шок;
• острые или хронические заболевания, которые могут приводить к гипоксии тканей, такие как сердечная или дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• умеренные или тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);
• нарушение функции печени;
• острая алкогольная интоксикация, алкоголизм;
• период кормления грудью;
• сахарный диабет I типа;
• острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без);
• радиологические исследования (внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ) (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: побочные реакции в таблице размещены по классам систем органов и частоте, которая определена как очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), иногда (>1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Побочная реакция	Частота возникновения побочных реакций в зависимости от схемы лечения
	Ситаглиптин и метформин	Ситаглиптин, метформин и препараты сульфонилмочевины	Ситаглиптин, метформин и розиглитазон	Ситаглиптин, метформин и инсулин
	24 нед	24 нед	18 нед	24 нед
Со стороны лабораторных показателей
Снижение уровня глюкозы в крови	нечасто
Со стороны нервной системы
Головная боль			часто	нечасто
Сонливость	нечасто
Со стороны ЖКТ
Диарея	нечасто
Тошнота	часто
Запор		часто
Боль в эпигастрии	нечасто
Рвота			часто
Сухость во рту				нечасто
Со стороны метаболизма и питания
Гипогликемия		очень часто	часто	очень часто
Общее состояние
Периферические отеки			часто

Сообщалось о следующих побочных реакциях при применении ситаглиптина с другими препаратами. Со стороны метаболизма и питания: нечасто — анорексия. Со стороны лабораторных показателей: нечасто — уменьшение массы тела. Кроме того, сообщалось о побочных реакциях: часто — головная боль, кашель, рвота, гипогликемия, грибковые инфекции кожи, инфекции верхних дыхательных путей.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: препарат Янумет не применяют для лечения сахарного диабета I типа или диабетического кетоацидоза. Применение Янумета необходимо прекратить на время проведения радиологических исследований с в/в введением йодсодержащих контрастных веществ, поскольку применение таких препаратов может спровоцировать острое нарушение функции почек. Мониторинг функции почек. Преобладающий путь выведения метформина и ситаглиптина — почечная экскреция. Риск кумуляции метформина и развития лактатацидоза повышается пропорционально степени нарушения функции почек. Таким образом, пациентам с клиренсом креатинина выше возрастной границы нормы лечение препаратом Янумет не рекомендуется. У пациентов пожилого возраста следует пытаться достичь адекватного контроля с помощью минимальной дозы препарата Янумет из-за возрастного снижения функции почек. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят тщательный мониторинг функции почек. Перед началом лечения препаратом Янумет, а также не реже 1 раза в год после начала лечения проводят мониторинг функции почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контрольное обследование проводят чаще, а при ее выявлении отменяют прием Янумета. Развитие гипогликемии при комбинировании Янумета с производными сульфонилмочевины или инсулином. Как и в случае комбинирования других гипогликемических препаратов с производными сульфонилмочевины, одновременный прием Янумета с производными сульфонилмочевины или инсулином (группа препаратов, вызывающих гипогликемию) часто вызывает гипогликемию, индуцированную применением сульфонилмочевины или инсулина; частота возникновения гипогликемии выше по сравнению с плацебо в комбинации с метформином, сульфонилмочевиной или инсулином. Поэтому для снижения риска возникновения гипогликемии может потребоваться снижение дозы сульфонилмочевины или инсулина. Лактатацидоз. При кумуляции метформина очень редко возможно развитие лактатацидоза, что является серьезным состоянием по причине высокого показателя смертности при отсутствии мероприятий неотложной медицинской помощи. Зачастую о развитии лактатацидоза при применении метформина сообщалось у пациентов с сахарным диабетом и сопутствующей почечной недостаточностью или другими патологическими состояниями, сопровождающимися выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов (сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия/острая сердечная недостаточность). Для предупреждения развития лактатацидоза необходимо оценить факторы риска, такие как плохо контролируемый диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, нарушение функции печени и состояния, сопровождающиеся гипоксией. Лактатацидоз характеризуется ацидозным диспноэ, абдоминальной болью и гипотермией, после чего развивается кома. Лактатацидоз развивается чаще постепенно, начальные симптомы неспецифичны и включают недомогание, миалгию, респираторный дистресс, сонливость и абдоминальные симптомы. С увеличением выраженности ацидоза к вышеуказанным симптомам присоединяются гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Лабораторные показатели определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы, а также (по показаниям) значение pH крови, уровень лактата, плазменную концентрацию метформина. Если на фоне лечения метформином плазменная концентрация лактата в венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не характерно для лактатацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, или чрезмерной физической нагрузкой, или технической погрешностью измерения. У пациентов с сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурии и кетонемии) следует думать о развитии лактатацидоза. При подозрении на развитие лактатацидоза лечение метформином отменяют и немедленно проводят необходимую поддерживающую терапию. Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для быстрой коррекции ацидоза и выведения метформина. Перечисленные мероприятия зачастую приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактатацидоза и выздоровлению больного. Гипогликемия. Гипогликемия не развивается при монотерапии Януметом, однако возможна на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации потраченных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (производных сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. В большей степени развитию гипогликемии подвергаются лица пожилого возраста и истощенные, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с недостаточностью функции надпочечников или гипофиза. Гипогликемию тяжело распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих блокаторы β-адренорецепторов. Реакции повышенной чувствительности. В постмаркетинговый период сообщалось о следующих реакциях повышенной чувствительности у пациентов, получавших ситаглиптин: анафилаксия, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит и синдром Стивенса — Джонсона. Такие реакции возникали в течение первых трех месяцев применения ситаглиптина и иногда — после применения первой дозы. Если есть подозрения относительно развития реакций повышенной чувствительности, следует отменить препарат, оценить другие потенциальные причины реакций и назначить альтернативное лечение сахарного диабета. Сопутствующая медикаментозная терапия, которая может негативно влиять на выделительную функцию почек или распределение метформина. Сопутствующие препараты, которые негативно влияют на функцию почек или на гемодинамику, или на распределение метформина, в частности катионные препараты, которые выводятся из организма путем канальцевой секреции, необходимо назначать с осторожностью. Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например в/в урография, в/в холангиография, компьютерная томография с введением контрастных веществ). Внутрисосудистое введение контрастных веществ на основе йода может вызвать острое нарушение функции почек, в частности у пациентов, принимавших на время исследования метформин, отмечали случаи развития лактатацидоза. В таких случаях прием Янумета временно прекращают накануне исследования и в течение 48 ч после, возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек. Гипоксические состояния. Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, могут спровоцировать развитие лактатацидоза и надпочечниковую недостаточность с азотемией. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения препаратом Янумет, прием препарата следует немедленно прекратить. Хирургические вмешательства. Прием препарата Янумет следует прекратить за 48 ч до проведения любого хирургического вмешательства (за исключением небольших хирургических манипуляций, не требующих ограничения питьевого режима и диеты), проведения спинальной или эпидуральной анестезии, до восстановления обычного режим приема пищи, при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек. Употребление алкоголя. Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента нужно предупредить, что следует избегать употребления алкогольсодержащих напитков в период лечения препаратом Янумет. Нарушение функции печени. Поскольку известны случаи развития лактатацидоза у пациентов с нарушением функции печени, назначать Янумет пациентам с симптомами заболевания печени не рекомендуется. Уровни витамина B12. Может наблюдаться снижение нормальной плазменной концентрации витамина B12 без развития клинических симптомов дефицита. Снижение содержания витамина B12 (вследствие снижения кишечного всасывания) в редких случаях может осложниться анемией. Однако после отмены Янумета или после назначения витаминотерапии концентрация витамина B12 быстро восстанавливается до нормы. При лечении препаратом Янумет рекомендуется ежегодно выполнять контрольный анализ крови, любые отклонения подлежат адекватной интерпретации и коррекции. Лицам, склонным к развитию дефицита B12 (вследствие ограниченного потребления или сниженного всасывания витамина B12 или кальция), рекомендуется определять концентрацию витамина B12 в плазме крови с интервалами в 2–3 года. Изменение клинического статуса пациента с адекватно контролируемым сахарным диабетом II типа Если у пациента с ранее адекватно контролируемым сахарным диабетом II типа при приеме препарата Янумет появляются лабораторные отклонения или клинические симптомы заболевания, особенно неустановленные и те, которые не поддаются четкой идентификации, необходимо немедленно исключить в первую очередь кетоацидоз или лактатацидоз согласно результатам клинического анализа крови на электролиты и кетоны, уровня глюкозы, а также (по показаниям) рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии дальнейший прием препарата Янумет отменяется и назначаются мероприятия по коррекции ацидоза. Потеря контроля над гликемией. В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у стабильного пациента возможна временная потеря контроля над гликемией. В такие периоды допустима временная замена препарата Янумет на инсулин, а после снижения острого эпизода пациент может восстановить прежнее лечение препаратом. Период беременности и кормления грудью. Янумет, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендуется применять в период беременности. Экспериментальные исследования по определению проникновения компонентов комбинированного препарата Янумет в грудное молоко не проводили, поэтому препарат не следует назначать в период кормления грудью. Как правило, в период беременности и кормления грудью применяют только инсулин. Дети. Безопасность и эффективность препарата Янумет у детей не изучали, поэтому препарат не применяют у пациентов этой возрастной категории. Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Исследования не проводились, но следует учитывать, что при применении ситаглиптина отмечали головокружение и сонливость, поэтому следует быть осторожным при управлении транспортными средствами или механизмами.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ситаглиптин и метформин Одновременный прием многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1000 мг 2 раза в сутки) не сопровождалось значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом II типа. Исследование влияния взаимодействия с другими лекарственными средствами на фармакокинетику препарата Янумет не проводили, однако было проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата. Ситаглиптин В исследованиях по взаимодействию с другими лекарственными средствами ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформин, розиглитазон, глибенкламид, симвастатин, варфарин, пероральные контрацептивы. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP системы цитохрома CYP 3A4, 2C8 или 2C9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не угнетает изоферменты CYP 2D6, 1A2, 2C19 и 2Y6 и не индуцирует CYP 3A4. Сопутствующая терапия нижеперечисленными препаратами, которую часто применяли больные сахарным диабетом II типа, не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина: гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрель), антигипертензивные препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, блокаторы β-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные средства (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, ланзопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (сильденафил). Отмечали незначительное увеличение AUC (11%), а также средней Сmax (18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приеме дигоксина рекомендуется наблюдение за состоянием пациента. Отмечали увеличение AUC и Сmax ситаглиптина на 29 и 68% соответственно при одновременном однократном пероральном приеме препарата Янувия (ситаглиптин) в дозе 100 мг и однократном пероральном приеме циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не были клинически значимыми. Метформин Глибурид. Любых изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина не отмечено. Изменения значений AUC и Cmax глибурида были высоковариабельными. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида выявленным фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия. Фуросемид. Отмечено изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивает значение Cmax метформина в плазме крови на 22%, AUC метформина — на 15%, не изменяя при этом почечный клиренс. Значение Cmax и AUC фуросемида, в свою очередь, снижаются на 31 и 12% соответственно, а Т½ снижается на 32% без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о взаимодействии с другими лекарственными средствами двух препаратов при длительном одновременном применении нет. Нифедипин. В исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами нифедипина и метформина после однократного приема препаратов выявляли увеличение плазменной Cmax и AUC метформина на 20 и 9% соответственно, а также увеличение количества выделенного с мочой метформина. Tmax и Т½ метформина не изменились. В результате — увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимальное. Препараты, выводящиеся путем канальцевой секреции. Циметидин, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин, которые выводятся путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за общую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию отмечали при одновременном приеме метформина и циметидина в исследованиях при однократном и многократном применении, с 60% повышением концентрации Cmax метформина в плазме крови и 40% увеличением значения AUC метформина в плазме крови. В исследовании однократных доз Т½ метформина не менялся. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные взаимодействия с лекарственными средствами имеют, в основном, теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется постоянное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Янумет и/или вышеуказанных препаратов, которые экскретируются с помощью проксимальных почечных канальцев в случае их одновременного приема. Другие препараты. Некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут влиять на контроль гликемии. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС (системного и местного действия), агонисты β2-адренорецепторов, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, который применяет препарат Янумет, необходимо постоянное наблюдение за параметрами гликемического контроля. Ингибиторы АПФ могут снижать уровень глюкозы крови. Если необходимо, дозу гипогликемизирующего препарата следует корректировать в течение одновременного применения с другими препаратами. При одновременном приеме метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не отмечали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов. Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы крови, следовательно, маловероятны взаимодействия метформина с лекарственными препаратами, которые активно связываются с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы крови.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: нет данных о передозировке препаратом Янумет. Ситаглиптин У здоровых добровольцев разовые дозы до 800 мг, как правило, переносились хорошо. При применении в клиническом исследовании дозы 800 мг выявлено незначительное удлинение интервала Q–Tc, который не рассматривался как клинически значимый. Нет опыта применения препарата в дозах, превышающих 800 мг. В исследованиях не отмечено побочных реакций, связанных с дозой препарата, при применении 600 мг/сут в течение 10 дней и 400 мг в течение 28 дней. Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований, в течение 3–4-часового сеанса гемодиализа выводилось только 13,5% дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет. Метформин Отмечены случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г. Гипогликемию выявляли примерно в 10% всех случаев передозировки, однако причинная связь с передозировкой метформина установлена не была. О развитии лактацидоза сообщалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина. Необходимо экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку. В случае передозировки препарата Янумет необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление из ЖКТ остатка препарата, который еще не абсорбировался, контроль показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, гемодиализ, а также назначение поддерживающей терапии при необходимости.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 25 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

Merck Sharp & Dohme Idea Inc A10B D07 табл. п/о 550 мг блистер, № 28

• Ситаглиптин 50 мг
• Метформин 500 мг

№ UA/11003/01/01 от 01.09.2010 до 01.09.2015   табл. п/о 900 мг блистер, № 28

• Ситаглиптин 50 мг
• Метформин 850 мг

№ UA/11003/01/02 от 01.09.2010 до 01.09.2015   табл. п/о 1050 мг блистер, № 28

• Ситаглиптин 50 мг
• Метформин 1000 мг

№ UA/11003/01/03 от 01.09.2010 до 01.09.2015   Фармакодинамика. Янумет представляет собой комбинацию двух гипогликемизирующих препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, которая предназначена для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом II типа: ситаглиптина, ингибитора дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4), и метформина гидрохлорида, представителя класса бигуанидов. Ситаглиптин является активным при пероральном приеме высокоселективным ингибитором фермента (ДПП-4), который применяется при лечении сахарного диабета II типа. Фармакологические эффекты ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: глюкагоноподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы в крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также угнетает секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от такового производных сульфонилмочевины, стимулирующих высвобождение инсулина и при низких уровнях глюкозы в крови, что вызывает развитие сульфонил-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом II типа, но и у здоровых добровольцев. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или митиглинидов, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), ингибиторов α-гликозидазы и аналогов амилина. Метформин. Это гипогликемическое средство, повышает толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом II типа, снижая базальный и постпрандиальный плазменный уровень глюкозы. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемии ни у больных сахарным диабетом II типа, ни у здоровых добровольцев (за исключением некоторых обстоятельств, см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ) и не вызывает гиперинсулинемии. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом уровень инсулина натощак и суточное значение плазменного уровня инсулина могут снижаться.   Фармакокинетика Механизм действия Комбинированные таблетки Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид) по 50 мг/500 мг и 50 мг/1000 мг являются биоэквивалентными при раздельном приеме соответствующих доз ситаглиптина фосфата (Янувия) и метформина гидрохлорида. С учетом доказанной биоэквивалентности таблеток с минимальной и максимальной дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина 850 мг была также свойственна биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов. Всасывание Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику препарата. Метформина гидрохлорид. Абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида при применении натощак в дозе 500 мг составляет 50–60%. Результаты исследований однократного приема таблеток метформина гидрохлорида в дозах от 500 мг до 1500 мг и от 850 мг до 2550 мг свидетельствуют о нарушении пропорциональности дозы с ее увеличением, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, чем ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения Cmax примерно на 40%, снижением значения AUC примерно на 25%, а также 35-минутной задержкой до достижения Tmax после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей в сравнении со значениями при приеме аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена. Распределение Ситаглиптин. Средний объем распределения в равновесном состоянии после однократного применения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет приблизительно 198 л. Фракция ситаглиптина, которая обратно связывается с белками плазмы крови, относительно невелика (38%). Метформин. Объем распределения метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем 654±358 л. Метформин лишь в очень незначительной пропорции связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины (до 90%). Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендуемых дозах плазменная концентрация равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигается примерно через 24–48 ч. По данным контролируемых исследований, Сmax препарата не превышали 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз препарата. Метаболизм Ситаглиптин. Около 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой, метаболическая трансформация препарата минимальна. После введения 14C-меченого ситаглиптина внутрь около 16% введенной дозы экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены в незначительной концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не имеющих какого-либо влияния на плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP 3A4 и CYP 2C8 определены как основные, которые участвуют в ограниченном метаболизме ситаглиптина. Метформин. После однократного введения метформина здоровым добровольцам практически вся доза выводилась в неизмененном виде с мочой. Метаболического изменения в печени и выведения с желчью не происходило, и у человека при выведении не выявлено никаких метаболитов неизмененного метформина. Выведение Ситаглиптин. После приема 14С-меченого ситаглиптина внутрь практически вся введенная доза выводится из организма в течение недели, в том числе 13% — ЖКТ и 87% — с мочой. Т½ ситаглиптина при пероральном приеме 100 мг составляет около 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), участвующих в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие р-гликопротеина в почечной элиминации ситаглиптина (как субстрат), однако ингибитор р-гликопротеина циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина. Метформин. Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию как основной путь выведения. Около 90% метформина выводится почками в течение первых 24 ч при значении плазменной полуэлиминации примерно 6,2 ч. В крови это значение увеличивается до 17,6 ч, указывая на возможное участие эритроцитов как потенциального компонента распределения. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Больные сахарным диабетом II типа Ситаглиптин. Фармакокинетика ситаглиптина у больных сахарным диабетом II типа подобна фармакокинетике здоровых добровольцев. Метформин. При сохраненной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторного приема метформина у больных сахарным диабетом II типа и здоровых добровольцев одинаковые, кумуляции препарата при применении в терапевтических дозах не происходит. Пациенты с нарушением функции почек Янумет не следует назначать пациентам с нарушением функции почек (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Ситаглиптин. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали увеличение примерно в 2 раза AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек Т½ препарата удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Пациенты с нарушением функции печени Ситаглиптин. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и Cmax ситаглиптина после однократного приема 100 мг увеличиваются примерно на 21 и 13% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. Подобная разница не является клинически значимой. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако, исходя из преимущественно почечного пути выведения препарата, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не прогнозируются. Метформин. Исследование фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводили. Пациенты пожилого возраста Возрастные изменения фармакокинетики препарата обусловлены снижением выделительной функции почек. Лечение препаратом Янумет не показано пациентам в возрасте старше 80 лет, за исключением лиц с нормальным уровнем клиренса креатинина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

показания

ПОКАЗАНИЯ: Янумет показан как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, или после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами. Янумет показан в комбинации с производными сульфонилмочевины (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или производными сульфонилмочевины. Янумет показан в комбинации с агонистами PPAR-γ (например тиазолидиндионы) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у пациентов с сахарным диабетом II типа, не достигших адекватного контроля после лечения двумя из трех следующих препаратов: метформином, ситаглиптином или агонистом PPAR-γ. Янумет показан пациентам с сахарным диабетом II типа (комбинация трех препаратов) как дополнение к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией в комбинации с инсулином.   ПРИМЕНЕНИЕ: общая информация Режим дозирования Янумет подбирают индивидуально, исходя из проводимой терапии, эффективности и переносимости, но не более максимальной рекомендованной суточной дозы ситаглиптина — 100 мг. Янумет обычно применяют 2 раза в сутки во время еды, с постепенным повышением дозы для минимизации возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, которые характерны для метформина. Рекомендации по дозировке Начальная доза препарата Янумет зависит от проводимой гипогликемизирующей терапии. Янумет принимают 2 раза в сутки во время еды. Предлагаются следующие дозировки препарата:

• 50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида;
• 50 мг ситаглиптина/850 мг метформина гидрохлорида;
• 50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида.

Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином Начальная рекомендованная доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии метформином, должна обеспечить суточную рекомендованную дозу ситаглиптина 100 мг, то есть по 50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки плюс текущая доза метформина. Для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином Начальная рекомендуемая доза Янумета для пациентов, не достигших адекватного контроля при монотерапии ситаглиптином, составляет 50 мг ситаглиптина/500 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. В дальнейшем дозу можно повысить до 50 мг ситаглиптина/1000 мг метформина гидрохлорида 2 раза в сутки. Пациентам, которые применяют откорректированную дозу ситаглиптина из-за нарушения функции почек, лечение препаратом Янумет противопоказано. Для пациентов, принимающих комбинацию препаратов ситаглиптина с метформином При переходе от комбинированного лечения ситаглиптином и метформином начальная доза препарата Янумет может быть эквивалентной дозе, в которой они применяли ситаглиптин и метформин. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или производное сульфонилмочевины Начальная рекомендуемая доза препарата Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Повышение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Пациентам, принимающим производные сульфонилмочевины, будет целесообразным снизить текущую дозу для снижения риска развития сульфонил-индуцированной гипогликемии. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или агонист PPAR-γ (например тиазолидиндионы) Начальная рекомендуемая доза препарата Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Повышение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Для пациентов, принимающих два из перечисленных трех гипогликемических препаратов — ситаглиптин, метформин или инсулин Начальная рекомендуемая доза препарата Янумет должна обеспечить суточную терапевтическую дозу ситаглиптина 100 мг (50 мг ситаглиптина 2 раза в сутки). Начальную дозу метформина определяют на основании показателей гликемического контроля и текущей (если пациент принимает этот препарат) дозы метформина. Повышение дозы метформина должно быть постепенным для минимизации связанных с ним побочных эффектов со стороны ЖКТ. Для пациентов, которые применяют или начинают применять инсулин, может потребоваться снижение дозы инсулина для снижения риска развития гипогликемии. Специальных исследований безопасности и эффективности перехода от лечения другими гипогликемизирующими препаратами на лечение комбинированным препаратом Янумет не проводили. Любые изменения лечения сахарного диабета II типа следует проводить с осторожностью и под контролем, с учетом возможных изменений уровня контроля над гликемией.