АЛЬДУРАЗИМ (ALDURASIM)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:  повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:  большинство побочных явлений в клинических испытаниях были классифицированы как реакции, связанные с введением препарата и наблюдались приблизительно у 53% пациентов в III фазе клинических исследований (продолжительность лечения — до 4 лет) и 35% пациентов в возрасте до 5 лет (исследование до 1 года). На протяжении лечения количество случаев таких реакций снижалось. Большинство реакций, связанных с инфузией препарата, были легкой или умеренной тяжести. Чаще всего наблюдались такие побочные реакции: головная боль, тошнота, боль в брюшной полости, кожная сыпь, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, приливы, повышение температуры тела, локальные реакции в месте введения препарата, повышение АД, тахикардия вызвана уменьшением насыщенности крови кислородом и озноб. Побочные реакции, о которых сообщалось на протяжении III фазы клинических исследований у 45 пациентов в возрасте старше 5 лет (продолжительность лечения до 4 лет) указаны в таблице с использованием таких критериев частоты: (очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, но <1/10). В связи с небольшим количеством пациентов каждая побочная реакция, которая наблюдалась даже у одного пациента, классифицируется как распространенная.  

Органы и системы	Побочные реакции	Частота
Общие реакции	Повышение температуры тела, уменьшение насыщенности крови кислородом	Часто
Сердце	Тахикардия	Часто
ЦНС	Головная боль	Очень часто
	Парестезии, головокружение	Часто
Дыхательная система	Респираторный дистресс-синдром, одышка, кашель	Часто
ЖКТ	Тошнота, боль в брюшной полости	Очень часто
	Рвота, диарея	Часто
Кожа и подкожная ткань	Кожная сыпь	Очень часто
	Ангионевротический отек, отек лица, крапивница, зуд, холодный пот, алопеция, гипергидроз	Часто
Опорно-двигательный аппарат и соединительная ткань	Артропатия, артралгия, боль в спине, конечностях	Очень часто
	Боль в мышцах и костях	Часто
Сосудистые нарушения	Приливы	Очень часто
	Гипотензия, бледность, холодные конечности	Часто
Общие нарушения и реакция в месте введения препарата	Озноб, ощущение жара, ощущение холода, усталость, гриппоподобный синдром	Часто
	Гипертермия, реакция в месте введения препарата	Очень часто
Иммунная система	Анафилактические реакции	Часто
Психические расстройства	Ощущение беспокойства	Часто

  У одного больного с патологией дыхательной системы развились тяжелые побочные реакции через 3 ч от начала инфузии (на 62-й неделе от начала лечения): крапивница и обструкция дыхательных путей, вследствие чего возникла необходимость в проведении трахеостомии. Этот пациент имел положительную реакцию на IgG. Постмаркетинговые данные относительно инфузионных реакций указывают на такие вероятные реакции, как гипертермия, озноб и рвота, которые были обычно легкой и умеренной тяжести. Дополнительно у нескольких пациентов с тяжелым течением МПС I типа с поражением верхних дыхательных путей и легких, наблюдались тяжелые реакции, в частности бронхоспазм, остановка дыхания и отек лица. Иммуногенность. Почти у всех пациентов образовывались антитела к ларонидазе. У большинства пациентов наблюдалась сероконвертация в пределах 3 мес после начала лечения; хотя сероконвертация у пациентов в возрасте младше 5 лет с более тяжелым течением наблюдалась в большинстве случаев на протяжении 1 мес (что равно 26 дням, против 45 дней у пациентов в возрасте старше 5 лет). До конца III фазы исследования (или во время ранней стадии завершения исследования), у 13 из 45 пациентов не выявлено никаких антител, которые могли бы быть зарегистрированы исследованиями радиоиммунной преципитации, включая 3 пациентов, у которых никогда не возникала сероконвертация. У больных, у которых фиксировался низкий уровень антител, наблюдалось стабильное снижение уровня глюкозаминогликанов в моче, тогда как у пациентов с высоким уровнем антител — попеременное снижение уровня глюкозаминогликанов. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно, поскольку не установлена взаимосвязь между уровнем IgG и клинической эффективностью. Дополнительно 60 пациентов во время II и III фазы исследования были протестированы на нейтрализующий эффект. У 4 пациентов (3 — в III фазе и 1 — во II фазе) наблюдалось незначительное угнетение ферментативной активности ларонидазы в исследованиях in vitro, что не повлияло на клиническую эффективность или снижение уровня глюкозаминогликанов в моче. Наличие антител не связано с частотой возникновения побочных реакций, хотя начало возникновения побочных реакций обычно совпадало с формированием IgG. Синтез антител IgЕ полностью не изучен. Дети. Побочные реакции выявленные на протяжении II фазы у 20 пациентов в возрасте до 5 лет с преимущественно тяжелым течением, которые получали лечение до 12 мес, указаны ниже. Побочные реакции были незначительной или умеренной степени.  

Органы и системы	Побочные реакции	Частота
Результаты лабораторных исследований	Снижение насыщаемости крови кислородом	Очень часто
Сердечно-сосудистая система	Повышение АД	Очень часто
	Тахикардия	Очень часто
Общие нарушения	Гипертермия	Очень часто
	Озноб	Очень часто

  ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:  при введении Альдуразима могут возникнуть побочные реакции в виде «инфузионных» реакций,отмечаемые при введении препарата или через короткий промежуток времени после окончания. В некоторых случаях они могут быть выраженными. Пациенты, которые лечатся Альдуразимом, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо контролировать также уровень антител к ларонидазе. Тяжелые инфузионные реакции наблюдались у пациентов с существующими сопутствующими тяжелыми поражением верхних дыхательных путей, поэтому такие пациенты должны находиться под особым наблюдением. Введение препарата следует проводить только в соответствующем клиническом отделении с оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению в случае возникновения неотложных состояний. На протяжении 3 мес после начала лечения, почти у всех пациентов могут образоваться IgG антитела к ларонидазе. Необходимо соблюдать особую осторожность при введении Альдуразима этим пациентам. В клинических исследованиях для уменьшения инфузионных реакций уменьшали скорость введения препарата и перед началом введения назначали антигистаминные и/или жаропонижающие средства (парацетамол или ибупрофен), что позволило продолжить лечение. Поскольку нет достаточного опыта относительно возобновления лечения после продолжительного перерыва, нужно с осторожностью вводить препарат, поскольку существует повышенный риск реакций гиперчувствительности после перерыва в лечении. В начале лечения или повторного введения после перерыва рекомендуется за 60 мин до начала введения применить антигистаминные и/или жаропонижающие средства (парацетамол или ибупрофен). В случаях появления реакций легкой и средней тяжести при введении препарата необходимо провести терапию антигистаминными препаратами и парацетамолом или ибупрофеном, и/или уменьшение в 2 раза первоначальную скорость введения. В случае появления отдельных тяжелых инфузионных реакций, введение препарата следует остановить, пока признаки не исчезнут, также требуется применение антигистиминных препаратов и парацетамола/ибупрофена. Введение препарата можно продолжить, уменьшив скорость введения, которая должна составлять 1/2–1/4 от скорости, при которой возникла реакция. В случае повторных инфузионных реакций средней тяжести или введения препарата после тяжелой инфузионной реакции необходимо применение антигистиминных препаратов и парацетамола/ибупрофена и/или ГКС. В дальнейшем Альдуразим можно применять со скоростью введения, составляющей 1/2 — 1/4 от скорости, при которой возникла реакция. При применении препарата, как и любого средства белкового происхождения для в/в введения, возможно возникновение тяжелых аллергических реакций. Если эти реакции возникают, требуется немедленно прекратить введение Альдуразима и начать соответствующую интенсивную терапию. Несовместимость. Нельзя смешивать с другими лекарственными средствами. Применение в период беременности и кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения препарата в период беременности. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное отрицательное влияние на течение беременности, эмбриональное развитие, период родов и постнатальное развитие. Потенциальный риск для человека неизвестен. Альдуразим не рекомендуется применять в период беременности, кроме случаев когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Ларонидаза, вероятно, проникает в грудное молоко. Поскольку нет никаких данных относительно влияния на новорожденных, находящимся на грудном вскармливании, рекомендуется прекратить кормление грудью на время лечения Альдуразимом. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Данные относительно влияния Альдуразима на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствуют.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:  исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились. Принимая во внимание метаболизм ларонидазы, полагают что она почти не вступает во взаимодействие с цитохромом Р450. Не рекомендуется смешивать Альдуразим с любыми другими лекарственными средствами, кроме растворителя — 0,9% р-ра натрия хлорида. Нельзя применять препарат одновременно с прокаином или хлорохином в связи с потенциальным риском их влияния на внутриклеточный захват ларонидазы.   ПЕРЕДОЗИРОВКА:  любая информация о случаях передозировки отсутствует   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:  при температуре 2–8 °С. Разбавленный р-р должен быть применен немедленно. Разбавленный р-р пригоден к применению не более 24 ч при хранении при температуре 2–8 °C (только в случае, когда приготовление р-ра выполнено в контролируемых и подтвержденных асептических условиях).   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

конц. д/р-ра д/инф. 100 ЕД/мл фл. 5 мл, № 1 Ларонидаза 100 ЕД/мл № UA/8093/01/01 от 04.04.2008 до 04.04.2013   Фармакодинамика. Очищенная ларонидаза — гликопротеин с молекулярной массой 83 Да. Ларонидаза состоит из 628 аминокислот, молекула содержит 6 N-объединенных олигосахаридов, которые модифицированно размещены. Нарушение накопления мукополисахаридов вызвано недостаточностью определенных лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозамингликанов. Мукополисахаридоз (МПС) I типа характеризуется недостаточностью α-L-идуронидазы, лизосомального гидролиза, который катализирует гидролиз α-L-идуронового остатка, дерматенсульфата и гепарансульфата. Снижение или отсутствие α-L-идуронидазной активности приводит к накоплению гликозамингликанов, дерматенсульфата и гепарансульфата во многих типах клеток и тканей. Целесообразность заместительной ферментативной терапии заключается в восстановлении уровня ферментативной активности, достаточной для гидролиза накопленного субстрата и предотвращает дальнейшее его накопление. После в/в введения ларонидаза быстро попадает с кровоток и проникает в клеточные лизосомы, наиболее вероятно через манноза-6-фосфат рецепторы.   Фармакокинетика. После в/в введения ларонидазы через 240 мин после введения при дозировании 100 ЕД/кг массы тела фармакокинетические параметры были измерены на протяжении 1; 12 и 26-й недели.  

Параметры	Инфузия 1	Инфузия 12	Инфузия 26
Cmax (U/ML)	0,197±0,052	0,210±0,079	0,302±0,089
AUC∞ (h ·U/ML)	0,930±0,214	0,913±0,445	1,191±0,451
CL (ML/MIN/KG)	1,96±0,495	2,31±1,13	1,68±0,763
VZ (L/KG)	0,604±0,172	0,307±0,143	0,239±0,128
VSS (L/KG)	0,440±0,125	0,252±0,079	0,217±0,081
T1/2 (h)	3,61±0,894	2,02±1,26	1,94±1,09

  Спустя некоторое время Cmax повысилась. Объем распределения уменьшается при продолжительном лечении, что может быть связано с формированием антител и/или уменьшением объема печени. Ларонидаза — белок, который метаболизируется путем гидролиза пептидов. Поэтому нарушение функций печени существенно не влияет на фармакокинетику Альдуразима. Элиминация почками не является основным путем выведения ларонидазы из организма.

показания

ПОКАЗАНИЯ:  Мукополисахаридоз l типа (МПС l, α-L-идуронидазовая недостаточность), с целью продолжительной ферментнозаместительной терапии, лечение проявлений заболевания, не связанных с нервной системой.   ПРИМЕНЕНИЕ:  Применение Альдуразима должно проводиться под контролем врача с опытом лечения больных с МПС I типа или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Продолжительность терапии определяется врачом, в зависимости от переносимости и клинической эффективности. Введение Альдуразима необходимо проводить в соответствующем клиническом отделении с оборудованием для реанимации и интенсивной терапии, готовым к применению в случае возникновения неотложных состояний. Рекомендованный режим дозирования — 100 ЕД на 1 кг массы тела 1 раз в неделю в/в. Начальная скорость введения препарата составляет 2 ЕД/кг/ч, которую можно повышать каждые 15 мин при нормальной переносимости до максимальной скорости — 43 ЕД/кг/ч. Продолжительность введения р-ра должна составлять 3–4 ч. Безопасность и эффективность препарата у лиц в возрасте старше 65 лет и пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не установлены, поэтому нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования для таких пациентов. Концентрат для приготовления р-ра для инфузий растворяют в 0,9% р-ре натрия хлорида. При введении приготовленного р-ра рекомендуется использовать систему для в/в вливания, оборудованную фильтром размером 0,2 нм. Подготовка инфузии Альдуразима: Определить количество флаконов Альдуразима, которые будут растворены, согласно массе тела пациента. Приблизительно за 20 мин до применения необходимо вынуть флаконы из холодильника, для того чтобы р-р согрелся до комнатной температуры. Перед разведением необходимо осмотреть каждый флакон относительно наличия частиц и его прозрачности. Р-р должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, бесцветным или бледно-желтого цвета без видимых частиц. Не использовать флаконы с р-ром с видимыми частицами или измененной окраской. Определить полный объем 0,9% р-ра натрия хлорида необходимый для введения, согласно массе тела пациента: 100 мл (если масса тела ≤20 кг) или 250 мл (если масса тела >20 кг). Из флакона с 0,9% р-ром натрия хлорида набрать количество р-ра, равное объему Альдуразима, который будет добавляться. Забрать необходимый объем Альдуразима из флаконов и смешать препараты. Добавить необходимый объем препарата к р-ру натрия хлорида, слегка перемешать. Непосредственно перед введением необходимо убедиться в отсутствии частиц в р-ре и его прозрачности.