АРАВА® (ARAVA®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• нарушения функции печени;
• тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД);
• выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, лейкопения, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
• инфекции тяжелого течения;
• умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
• тяжелая гипопротеинемия (в т.ч. при нефротическом синдроме);
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, которые не используют адекватные средства контрацепции. Мужчины, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата и о необходимости использовать адекватные средства контрацепции.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: типичные - 1-10%, нетипичные - 0.1-1%, редкие - 0.01-0.1%, очень редкие - 0.01% и менее. Со стороны сердечно-сосудистой системы: типичные - умеренное повышение АД; редкие - выраженное повышение АД; очень редкие - васкулит (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена). Со стороны пищеварительной системы: типичные - диарея, тошнота, рвота, анорексия, поражения слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, изъязвление губ), боли в брюшной полости, повышение активности печеночных трансаминаз (особенно АЛТ), реже - ГГТ, ЩФ, гипербилирубинемия; редкие - гепатит, желтуха, холестаз; очень редкие - тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут привести к летальному исходу), панкреатит. Со стороны дыхательной системы: очень редкие - интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) с возможным летальным исходом. Со стороны обмена веществ: типичные - потеря массы тела, астения; нетипичные - гипокалиемия. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: типичные - головная боль, головокружение, астении, парестезии; нетипичные - нарушение вкуса, беспокойство; очень редкие - периферическая невропатия. Со стороны костно-мышечной системы: типичные - тендовагинит; нетипичные - разрыв сухожилий. Дерматологические реакции: типичные - усиленное выпадение волос, экзема, сухость кожи; очень редкие - мультиформная эритема. Аллергические реакции: типичные - легкие аллергические реакции, сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), зуд; нетипичные - крапивница; очень редкие - синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла. Со стороны системы кроветворения: типичные - лейкопения (лейкоциты более 2000/мкл); нетипичные - анемия, тромбоцитопения (тромбоциты менее 100 000/мкл); редкие - эозинофилия, лейкопения (лейкоциты менее 2000/мкл), панцитопения; очень редкие - агранулоцитоз. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов. Прочие: очень редкие - развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (ринита, бронхита и пневмонии). При применении иммунодепрессивных препаратов возрастает риск развития злокачественных и некоторых лимфопролиферативных процессов. Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, КФК. Нетипичным является гипофосфатемия. Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.   БЕРЕМЕННОСТЬ: Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается выше 20 мкг/л). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения. Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода. Женщинам, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить процедуру "отмывания" препарата, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 раза с интервалом 14 дней. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована ниже 20 мкг/л, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 мес. Следует учитывать, что без процедуры "отмывания" препарата снижение концентрации метаболита ниже 20 мкг/л происходит через 2 года. Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции. Исследования на животных показали, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Препарат Арава может назначаться только после тщательного медицинского обследования. Перед началом лечения препаратом Арава необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием. Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (от 1 до 4 недель), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру "отмывания" (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 г 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 раза/сут в течение 11 дней). Процедуру "отмывания" можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры "отмывания" обязательно.   Реакции cо стороны печени Т.к. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, предполагается, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени. Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 месяцев терапии. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой, каждые 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 раз каждые 6-8 недель. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы (ВГН) следует провести снижение дозы с 20 мг до 10 мг в сутки, что может позволить продолжить прием Аравы. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 раза, лефлуномид следует отменить и начать процедуру "отмывания". На фоне применения Арава не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.   Реакции со стороны системы кроветворения Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 недель. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава следует отменить и начать процедуру "отмывания".   Совместное применение с другими видами лечения Комбинация препарата Арава с другими препаратами для базисной терапии (хлорохин, гидрохлорохин, препараты золота, D-пеницилламин, азатиоприн) не рекомендуется, т.к. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.   Переход на другие виды лечения Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры "отмывания" может увеличить риск развития токсических реакций. Вопрос о назначении препарата Арава пациентам, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.   Дерматологические реакции При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить. При возникновении тяжелых дерматологических реакций (синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла) препарат Арава следует отменить и провести процедуру "отмывания". Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. Повторное назначение препарата противопоказано.   Инфекционные осложнения При применении лефлуномида (как и других препаратов с иммунодепрессивным действием) у пациентов повышается чувствительность к инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, как правило, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры "отмывания". Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.   Реакции со стороны дыхательной системы При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.   Артериальное давление Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.   Рекомендации для мужчин В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 мг 3 раза/сут в течение 11 дней или 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 раза/сут в течение 11 дней.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: Симптомы: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, боли в животе, лейкопения, анемия, повышение показателей функционального состояния печени. Лечение: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. Колестирамин, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 мг 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% через 24 ч и на 49-65% через 48 ч. Показано, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 г каждые 6 ч в течение суток) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% через 24 ч и на 48% через 48 ч. Возможно повторение процедуры "отмывания" по клиническим показаниям. Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры "отмывания". Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 мг/сут) и метотрексатом (10-25 мг в неделю). Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726. Считается, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа. Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить. Ферменты, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, неизвестны. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), Cmax А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Исследования in vitro показали, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву с другими препаратами, метаболизирующимися CYP2C9 (фенитоин, варфарин, толбутамид). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином. В исследовании, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, содержащими 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон. В настоящее время нет данных по совместному применению ленфлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. Т.к. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (гепато- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (например, метотрексатом) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.   Вакцинация Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии ленфлуномидом. Тем не менее не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава следует учитывать длительный период полувыведения ленфлуномида.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: Препарат следует хранить при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, треугольные, двояковыпуклые, с маркировкой "ZBO" на одной стороне.Таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, с маркировкой "ZBP" на одной стороне. Препарат, применяемый при воспалительных и воспалительно-дистрофических заболеваниях опорно-двигательной системы Регистрационные №№: таб., покр. оболочкой, 10 мг: 30 или 100 шт. - П №013884/01-2002, 01.04.02 таб., покр. оболочкой, 20 мг: 30 или 100 шт. - П №013884/01-2002, 01.04.02 таб., покр. оболочкой, 100 мг: 3 шт. - П №013884/01-2002, 01.04.02   Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, по-видимому, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом. Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит. Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита. Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 мес.   Фармакокинетика Всасывание и распределение После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. Cmax метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности. Из-за длительного T1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 мг в течение 3 дней. Это позволило быстро достигнуть Css А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 мг до 25 мг. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. При дозе 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 мкг/мл.   Метаболизм Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.   Выведение В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 мл/ч. T1/2 - около 2 недель.   Фармакокинетика в особых клинических случаях У больных, находящихся на гемодиализе, выведение препарата быстрее и T1/2 короче. Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют. Фармакокинетика у лиц младше 18 лет не изучалась. У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

показания

ПОКАЗАНИЯ:

• в качестве базисного препарата для лечения активной формы ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;
• активная форма псориатического артрита.

  ПРИМЕНЕНИЕ: Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов. Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 мг ежедневно в течение 3 дней. В качестве поддерживающей дозы при ревматоидном артрите рекомендуют прием в дозе от 10 до 20 мг 1 раз/сут; при псориатическом артрите - 20 мг 1 раз/сут. Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 мес. Таблетки следует глотать целиком, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи. Не требуется коррекции дозы для пациентов старше 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.