АГРЕНОКС® (AGRENOX®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к любому ингредиенту препарата или салицилатам. Активная язва желудка или двенадцатиперстной кишки; нарушение свертывания крови; III триместр беременности; детский возраст. В связи с тем, что в состав лекарственного средства входит ацетилсалициловая кислота, препарат противопоказан в следующих случаях:

• БА, ринит и назальные полипы в анамнезе;
• геморрагический диатез, геморрагические заболевания, такие как гемофилия;
• тяжелая почечная недостаточность;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая сердечная недостаточность.

Применение с метотрексатом в дозе ≥15 мг/нед (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В случае редкой наследственной недостаточности факторов, вызывающих непереносимость вспомогательных веществ препарата (см. ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ), применение противопоказано.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: для определения профиля побочного действия Агренокса использованы данные двух широкомасштабных исследований (ESPS-2, PRoFESS) при участии 26 934 пациентов, из которых 11 831 пациенту был назначен Агренокс. Кроме этого, были включены побочные явления из спонтанных сообщений, которые на основании фактов и доводов квалифицированы как побочное действие. В связи с неоднородностью системы классификации, кровотечения распределены по нескольким функциональным системам организма; ниже в таблице приведен перечень кровотечений. Таблица Случаи кровотечения (любое кровотечение, значительное кровотечение, внутричерепное кровоизлияние и кровоизлияние в ЖКТ)

Исследование	ESPS-2		PRoFESS
	Агренокс	Плацебо	Агренокс
Пациенты, включенные в исследование, количество (%)	1650 (100)	1649 (100)	10 055 (100)
Средняя экспозиция, лет	1,4		1,9
Любое кровотечение, %	8,7	4,5	5,3
Значительное кровотечение, %	1,6	0,4	3,3
Внутричерепное кровоизлияние, %	0,6	0,4	1,2*
Кровоизлияние в ЖКТ, %	4,3	2,6	1,9

  *По определению в PRoFESS включено внутриглазное кровоизлияние (0,2%) Побочные эффекты, которые возникают при приеме Агренокса, распределены согласно функциональным системам организма: Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения (снижение числа тромбоцитов), анемия, железодефицитная анемия в связи со скрытым кровотечением в ЖКТ. Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, включая сыпь, крапивницу, тяжелый бронхоспазм и ангионевротический отек. Со стороны центральной и периферической нервной системы: внутричерепное кровоизлияние, головокружение, головная боль, мигренеподобная головная боль (особенно в начале лечения). Со стороны органа зрения: кровоизлияние в глаз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, увеличение выраженности симптомов заболеваний коронарных артерий, синкопе, артериальная гипотензия, приливы. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: носовые кровотечения. Со стороны ЖКТ: рвота, тошнота, диарея, диспепсия, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, язвенный гастрит, кровотечения в ЖКТ, боль в животе. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кровоизлияния на коже, включая кровоподтеки, экхимоз, гематома. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: миалгия. Лабораторные исследования: удлинение времени кровотечения. Повреждение, отравление и осложнение при проведении процедур: кровотечение во время или после хирургического вмешательства, медицинских манипуляций. Дополнительные побочные реакции по данным клинического исследования ESPS-2 По данным клинических исследований, было сообщено о следующих дополнительных побочных реакциях. Их причинно-следственная связь с приемом Агренокса не установлена. Геморрой, утомляемость, боль в спине, случайная травма, общая слабость, астения, амнезия, анорексия, сонливость, артралгия, артрит, артроз, кашель, инфекция верхних дыхательных путей, сердечная недостаточность, пурпура, новообразование, инсульт, транзиторная ишемическая атака, стенокардия, аллергические реакции, лихорадка, кома, парестезия, суправентрикулярная тахикардия, ощущение сердцебиения, холелитиаз, желтуха, вагинальное кровотечение, БА, кровохарканье, агевзия, зуд, гематурия. Кроме того, известны следующие побочные действия для соответствующих монокомпонентов, они также рассматриваются в перечне для Агренокса.   Дипиридамол При монотерапии дипиридамолом были сообщения о следующих побочных эффектах: подтвержденная способность дипиридамола к включению в состав желчных камней.   Ацетилсалициловая кислота При монотерапии ацетилсалициловой кислотой были сообщения о следующих побочных эффектах. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, коагулопатия. Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции (особенно у пациентов с БА). Нарушение обмена веществ, метаболизма: гипогликемия (дети), гипергликемия, жажда, обезвоживание, гиперкалиемия, метаболический ацидоз, дыхательный алкалоз. Психические расстройства: спутанность сознания. Со стороны центральной и периферической нервной системы: возбуждение, отек мозга, летаргия, судороги. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: шум в ушах, глухота. Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кровотечение из десен, отек гортани, гипервентиляция, отек легких, тахипноэ. Со стороны ЖКТ: перфорация язвы желудка, перфорация язвы двенадцатиперстной кишки, мелена, рвота с примесью крови, панкреатит. Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, синдром Рея. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: полиморфная экссудативная эритема. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: рабдомиолиз. Со стороны мочевыделительной системы: почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, медуллярный некроз почки, протеинурия. Беременность, послеродовый и перинатальный периоды: удлинение срока беременности, периода родов, гипотрофия новорожденного, недоношенность, рождение мертвого ребенка, предродовое кровотечение, послеродовое кровотечение. Общие расстройства и нарушения условий введения: пирексия, гипотермия. Исследования: отклонение результатов анализа функции печени, повышение уровня мочевой кислоты в крови (может привести к приступу подагры), удлинение протромбинового времени. Постмаркетинговое наблюдение О следующих побочных явлениях при применении дипиридамола или ацетилсалициловой кислоты сообщалось при постмаркетинговом наблюдении или по литературным данным. По этим спонтанным сообщениям невозможно установить частоту реакций и определить их причинно-следственную связь с приемом препарата. Боль в груди, гипокалиемия, печеночная недостаточность, алопеция, синдром Стивенса — Джонсона, аллергический васкулит, апластическая анемия, панцитопения, тромбоцитоз.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: ввиду риска возникновения кровотечения, как и относительно других антиагрегантных средств, Агренокс следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском кровотечения и необходимо тщательно наблюдать пациента на предмет возникновения любых признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения. Необходимо предупредить о повышении риска возникновения кровотечения пациентов, которые одновременно принимают антитромботические препараты (например клопидогрель, тиклопидин, ацетилсалициловая кислота) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Головную боль и мигренеподобную головную боль, которая может возникать особенно в начале терапии Агреноксом, не следует лечить с помощью ацетилсалициловой кислоты в обезболивающих дозах. Кроме других свойств, дипиридамол действует как сосудорасширяющее средство. Препарат применяют с осторожностью при тяжелых формах заболеваний коронарных артерий, включая нестабильную стенокардию, и у пациентов, которые недавно перенесли инфаркт миокарда, с препятствием оттока из левого желудочка, или с нестабильной гемодинамикой (например декомпенсированной сердечной недостаточностью). Клинический опыт указывает на то, что пациентам, которые принимают дипиридамол перорально, при необходимости проведения фармакологического стресс-теста на в/в введение дипиридамола необходимо прекратить прием препарата, содержащего дипиридамол, за 24 ч до проведения стресс-теста. Невыполнение этого требования может привести к снижению чувствительности теста. Пациентам со злокачественной миастенией после изменения дозирования дипиридамола, возможно, будет необходима коррекция курса терапии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Были сообщения о небольшом количестве случаев, при которых неконъюгированный дипиридамол определяли в желчных камнях в разном количестве (до 70% сухого веса). Все пациенты были пожилого возраста, имели признаки восходящего холангита и принимали дипиридамол в течение нескольких лет. Нет никаких доказательств того, что дипиридамол являлся инициирующим фактором в образовании камней в желчном пузыре у таких пациентов. Возможным механизмом включения дипиридамола в желчные камни может быть бактериальная деглюкуронизация конъюгированного дипиридамола в желчи. Вследствие содержания ацетилсалициловой кислоты в препарате Агренокс его следует с осторожностью применять у больных с БА, аллергическим ринитом, носовыми полипами, пациентов с хроническими или рецидивирующими жалобами на нарушение функции желудка или двенадцатиперстной кишки, с нарушениями функции почек или печени, а также при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Кроме того, препарат с осторожностью назначают больным с повышенной чувствительностью к НПВП. Влияние дозы ацетилсалициловой кислоты в Агреноксе при вторичной профилактике инфаркта миокарда не изучали. При лечении детей ацетилсалициловой кислотой существует риск развития синдрома Рея. Поэтому Агренокс не рекомендуется применять у детей и подростков с заболеваниями, которые сопровождаются значительным повышением температуры тела, или при вирусных инфекциях с высокой температурой или без нее. Синдром Рея — очень редкое заболевание, влияющее на головной мозг и печень и может быть летальным. Препарат содержит 106 мг лактозы и 22,5 мг сахарозы в максимально рекомендуемой суточной дозе. У пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью фруктозы и/или непереносимостью лактозы, например, лактоземией, не следует применять этот препарат. При хроническом употреблении алкоголя увеличиваются проявления побочного действия со стороны ЖКТ. Если пациенту предполагается проведение планового хирургического вмешательства, необходимо прекратить прием Агренокса за 10 дней до операции. Следует с осторожностью применять Агренокс у пациентов с наследственными (гемофилия) и приобретенными (заболевание печени или дефицит витамина К) нарушениями свертывания крови, поскольку даже низкие дозы ацетилсалициловой кислоты могут подавлять функцию тромбоцитов, что приводит к удлинению времени кровотечения. Период беременности и кормления грудью Из-за содержания ацетилсалициловой кислоты в препарате, Агренокс может негативно влиять на плод. Прием ацетилсалициловой кислоты на более поздних сроках беременности может привести к рождению недоношенного ребенка, увеличению количества случаев внутричерепных кровотечений у недоношенных детей грудного возраста, рождению мертвого ребенка и смерти новорожденного. Принимая во внимание изложенную выше информацию и известные эффекты НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (закрытие артериального протока), противопоказано принимать Агренокс в ІІІ триместр беременности. Не проводили соответствующих и хорошо контролируемых исследований по применению Агренокса беременными. При применении препарата в период беременности, или если беременность наступила во время приема Агренокса, необходимо информировать пациентку относительно потенциального риска для плода. Дипиридамол и салицилаты проникают в грудное молоко. Дети. Агренокс не рекомендуют применять у детей. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования не проводили.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: при приеме дипиридамола в комбинации с ацетилсалициловой кислотой или варфарином следует соблюдать осторожность относительно применения и переносимости этих препаратов. Ацетилсалициловая кислота увеличивает выраженность действия антикоагулянтов (например производных кумарина и гепарина), антитромботических препаратов (например клопидогрель, тиклопидин) или вальпроевой кислоты, что может повышать риск развития побочного действия. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина могут повысить риск кровотечения. Также увеличивается выраженность проявления побочного действия со стороны ЖКТ при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты с НПВП, ГКС или при хроническом употреблении алкоголя. Прием дипиридамола с ацетилсалициловой кислотой не повышает частоты кровотечений. Под влиянием дипиридамола повышается уровень аденозина в плазме крови, соответственно, повышается его влияние на сердечно-сосудистую систему. При этом необходимо корригировать дозирование аденозина. При одновременном применении дипиридамола и варфарина частота кровотечений не превышает частоту или тяжесть кровотечения по сравнению с применением только варфарина. Дипиридамол может усиливать гипотензивное действие лекарственных средств, снижающих АД, снижать эффективность блокаторов антихолинэстеразы и тем самым потенциально ухудшать состояние больных со злокачественной миастенией. Выраженность действия гипогликемизирующих средств и токсичность метотрексата могут увеличиваться при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты. Противопоказана комбинация: метотрексат в дозе ≥15 мг/нед. Гипотензивный эффект блокаторов β-адренорецепторов может снижаться при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты ввиду угнетения почечных простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока и задержке солей и жидкости. Эффективность диуретиков у пациентов с основным заболеванием почек или сердечно-сосудистой системы может снижаться при одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты в дозе >3 г ввиду угнетения почечных простагландинов, что приводит к снижению почечного кровотока и задержке солей и жидкости. Ацетилсалициловая кислота может уменьшать выраженность натрийуретического действия спиронолактона и ингибировать влияние урикозурических препаратов (например пробенецида, сульфинпиразона). Одновременное назначение ибупрофена, но не других НПВП или парацетамола, у пациентов с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний может уменьшить положительное влияние ацетилсалициловой кислоты. Из-за непрямого действия ацетилсалициловой кислоты на преобразование ренина в ангиотензин, гипонатриемическое и гипотензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥3 г/сут. Одновременное применение ацетилсалициловой кислоты и ацеталозамида может приводить к повышению концентрации ацеталозамида в сыворотке крови (и токсичности) ввиду конкурентной секреции в почечных канальцах.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: Симптомы: в соответствии с дозами дипиридамола и ацетилсалициловой кислоты при передозировке отмечают признаки чрезмерного применения дипиридамола. Количество сообщений о случаях передозировки дипиридамола ограничено. Могут появляться такие симптомы, как жар, приливы крови, чрезмерная потливость, беспокойство, ощущение слабости, головокружение и признаки стенокардии; отмечают снижение АД и тахикардию. Признаками и симптомами острой передозировки ацетилсалициловой кислоты являются частое дыхание, шум в ушах, тошнота, рвота, ухудшение зрения и слуха, головокружение, потеря сознания. В тяжелых случаях гипертермия и гиповолемия являются основными угрожающими для жизни, однако эти реакции вряд ли будут отмечать даже при значительной передозировке препаратом из-за малого количества ацетилсалициловой кислоты, которая входит в состав лекарственного средства. Головокружение и шум в ушах — симптомы передозировки, преимущественно отмечающиеся у людей пожилого возраста. Лечение симптоматическое. При необходимости промывают желудок. Применение производных ксантина (например аминофиллина) может устранить гемодинамический эффект от передозировки дипиридамола. Вследствие значительного распределения дипиридамола в тканях и преобладающего выведения через печень активные процедуры его выведения неэффективны.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 25 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

Boehringer Ingelheim B01A C30 СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА: капс. с модиф. высвоб., № 30, № 60 Дипиридамол 200 мг Кислота ацетилсалициловая 25 мг № UA/4013/01/01 от 03.12.2010 до 03.12.2015   Фармакодинамика. Антитромботический эффект комбинации ацетилсалициловой кислоты и дипиридамола базируется на действии разных биохимических механизмов. Ацетилсалициловая кислота необратимо инактивирует энзим ЦОГ тромбоцитов, тем самым предупреждая образование тромбоксана А2, являющегося индуктором тромбоцитарной агрегации и сужения сосудов. Дипиридамол блокирует поглощение аденозина эритроцитами, тромбоцитами, эндотелиальными клетками іn vitro и іn vivo; угнетение достигает около 80%, зависит от дозы в терапевтических концентрациях (0,5–2 мкг/мл). Соответственно отмечают локальное повышение концентрации аденозина, оказывающего влияние на рецептор тромбоцитов А2, стимулируя образование аденилатциклазы и повышая уровень цАМФ в тромбоцитах. Таким образом происходит торможение агрегации тромбоцитов в ответ на разные раздражители, такие как фактор активации тромбоцитов, коллаген, аденозиндифосфат. Снижение агрегации тромбоцитов уменьшает их потребление и приводит к нормализации уровня тромбоцитов. Кроме того, аденозин оказывает вазодилатирующее действие,что является одним из механизмов сосудорасширяющего действия дипиридамола. Также установлено, что у пациентов с инсультом дипиридамол снижает плотность протромботических поверхностных белков (тромбиновый рецептор PAR-1) на тромбоцитах, а также снижает уровень СРБ и фактора фон Виллебранда. В экспериментах in vitro показано, что дипиридамол селективно тормозит активность воспалительных цитокинов (моноцитарного хемоаттрактного пептида-1 и матриксной металлопротеиназы-9), которые появляются вследствие взаимодействия тромбоцитов с моноцитами. Дипиридамол ингибирует образование ФДЭ в разных тканях. Хотя торможение цАМФ-ФДЭ маловыражено, терапевтические концентрации дипиридамола ингибируют цГМФ-ФДЭ, повышая уровень цГМФ, продуцирующегося эндотелиальным фактором релаксации, который, в свою очередь, вырабатывается эндотелием и идентифицируется как оксид азота (NO). Дипиридамол увеличивает высвобождение (t-PA) тканевого активатора плазминогена в эндотелиальных клетках микрососудистого русла и, как установлено, дозозависимо усиливает антитромботические свойства эндотелиальных клеток с целью предотвращения образования тромбов на прилегающем субэндотелиальном слое. Дипиридамол является мощным акцептором радикалов по отношению к окси- и пероксирадикалам. Дипиридамол также стимулирует биосинтез и высвобождение клетками эндотелия простациклина. Дипиридамол уменьшает тромбоцитогенез субэндотелиальными структурами благодаря повышению концентрации защитного медиатора 13-ГОДД (гидроксиоктадекадеиновой кислоты). Ацетилсалициловая кислота ингибирует только агрегацию тромбоцитов, дипиридамол дополнительно ингибирует активацию и адгезию тромбоцитов, что способствует дополнительному эффекту комбинации этих двух лекарственных средств. В исследовании ESPS-2 (6602 пациента) Агренокс в дозе 50 мг/сут снижал риск развития инсульта на 23,1% (p=0,006) по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, а по сравнению только с дипиридамолом замедленного высвобождения в дозе 400 мг/сут — снижал риск развития инсульта на 24,7% (p=0,002). По сравнению с плацебо Агренокс снижал риск инсульта на 37% (p<0,001). Результаты исследования ESPS-2 подтверждены в исследовании ESPRIT (2739 пациентов). Основным параметром исследования был комплексный показатель, который состоял из частоты случаев смерти в связи с любым сосудистым заболеванием, частоты нефатального инсульта, нефатального инфаркта миокарда или значительных осложнений с кровотечением. В группе применения ацетилсалициловой кислоты в сочетании с дипиридамолом этот комплексный показатель оказался на 20% ниже (p<0,05), чем в группе применения только ацетилсалициловой кислоты. В исследовании PRoFESS было доказано, что частота возникновения повторного инсульта/ТИА одинакова в обеих группах (9% в группе приема Агренокса и 8,8% в группе контроля клопидогреля). Не было выявлено значительной разницы между Агреноксом и клопидогрелем относительно нескольких других важных, предварительно определенных конечных точек, включая сочетание повторного инсульта, инфаркта миокарда или смерти вследствие сосудистых заболеваний (13,1% в обеих группах) и сочетание повторного инсульта или значительного кровотечения. Не было выявлено значительной разницы в неврологическом статусе по модифицированной шкале Ранкина (MRS) между Агреноксом и клопидогрелем через 3 мес после повторного инсульта.   Фармакокинетика. Не выявлено какого-либо фармакокинетического взаимодействия между дипиридамолом в форме замедленного высвобождения и ацетилсалициловой кислотой. Фармакокинетика Агренокса соответственно является отображением фармакокинетики его компонентов.   Дипиридамол Отмечена линейная зависимость для всех терапевтических доз дипиридамола. Для длительного лечения дипиридамолом разработаны капсулы с модифицированным высвобождением активного вещества в виде пеллет. Проблема зависимости растворимости дипиридамола от значения рН среды, которая препятствует его растворению в нижних отделах ЖКТ (где препарат пролонгированного действия должен продолжать выделять действующее вещество), была решена путем его соединения с винной кислотой. Замедленное высвобождение было достигнуто благодаря диффузной мембране, которая наносится на пеллеты в виде аэрозольного покрытия. Различные кинетические исследования пациентов в стабильном состоянии показали, что все фармакокинетические параметры, характеризующие фармакокинетические свойства препарата с модифицированным высвобождением при приеме 2 раза в сутки, одинаковы или несколько лучше по сравнению с таблетками дипиридамола при приеме 3–4 раза в сутки. Биодоступность несколько выше, время достижения Cmax аналогично, концентрация перед приемом следующей дозы значительно выше, а разница между Cmax и концентрацией перед приемом следующей дозы снижена. Абсорбция. Абсолютная биодоступность составляет около 70%. При первом прохождении высвобождается около 1/3 назначенной дозы, следующее назначение капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества предполагает почти полное высвобождение дипиридамола. Cmax дипиридамола в плазме крови после приема суточной дозы 400 мг Агренокса (при приеме 200 мг 2 раза в сутки) достигается через 2–3 ч после приема. Средняя Cmax в стабильном состоянии составляет 1,98 мкг/мл (в диапазоне 1,01–3,99 мкг/мл), концентрация перед приемом следующей дозы составляет 0,53 мкг/мл (в диапазоне 0,18–1,01 мкг/мл). Прием пищи не влияет на фармакокинетику дипиридамола в виде капсул Агренокса с модифицированным высвобождением активного вещества. Распределение. Благодаря высокой липофильности дипиридамол распределяется во многих органах. У животных дипиридамол проникает в основном в печень, затем в ткани легких, почек, селезенки и сердца. Быстрая фаза распределения после применения препарата в/в не отличается от таковой после приема внутрь. Допустимый объем распределения в центральном кровотоке составляет около 5 л (приблизительный объем плазмы крови). Допустимый объем распределения в стабильном состоянии составляет 100 л, отображая распределение в разных тканях организма. Препарат не проникает через ГЭБ в значительных количествах. Трансплацентарное проникновение дипиридамола очень низкое. У одной женщины в грудном молоке была выявлена 1/17 уровня концентрации вещества в плазме крови. Дипиридамол связывается с белками плазмы крови приблизительно на 97–99%, прежде всего связывается с альфа-1-кислым гликопротеином и альбумином. Метаболизм дипиридамола происходит в основном в печени. Дипиридамол метаболизируется путем конъюгации с глюкуроновой кислотой и образует моноглюкуронид и небольшое количество диглюкуронида. В плазме крови представлено около 80% в виде сложного соединения и 20% общего количества — в виде моноглюкуронида. Фармакодинамическая активность глюкуронидов дипиридамола значительно ниже таковой дипиридамола. Выведение. Доминантный T½ при пероральном введении составляет 40 мин, так же, как и при в/в введении. Почечная экскреция основного соединения очень незначительна (<0,5%). Экскреция с мочой глюкуронидовых метаболитов низкая — 5%. Метаболиты в основном выводятся с желчью и калом с вероятностью энтерогепаторециркуляции. Полный клиренс составляет около 250 мл/мин, а средняя продолжительность нахождения — около 11 ч (состоит из внутреннего среднего времени пребывания, что составляет около 6,4 ч, и среднего времени абсорбции — около 4,6 ч). Как и при в/в введении, окончательный T½ составляет около 13 ч. Эта фаза окончательного полувыведения является относительно незначительной, учитывая, что представляет собой малую часть общей AUC. Это подтверждается тем, что стабильное состояние достигается за 2 дня при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества 2 раза в сутки. При повторном применении препарата не отмечают его значительного накопления в организме.   Кинетика у лиц пожилого возраста Концентрация дипиридамола в плазме крови (определенная как AUC) у людей пожилого возраста (старше 65 лет) была приблизительно на 50% выше при применении таблеток и практически на 30% выше при приеме капсул с модифицированным высвобождением активного вещества Агренокс, чем у людей в возрасте до 55 лет. Это отличие вызвано преимущественно снижением клиренса; при этом уровни абсорбции были подобны. Аналогичные повышения уровня концентрации в плазме крови у пациентов пожилого возраста наблюдались при проведении исследования ESPS 2 для дипиридамола капсул с модифицированным высвобождением, а также для Агренокса.   Кинетика при нарушении функции почек Поскольку выделение из организма препарата почками очень незначительное (5%), не следует ожидать никаких изменений фармакокинетики при почечной недостаточности. В исследовании ESPS 2, у пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне от 15 мл/мин до >100 мл/мин, не выявлено никаких изменений в фармакокинетике дипиридамола или его метаболитов глюкуронидов, учитывая различия в возрасте.   Кинетика при нарушении функции печени У пациентов с печеночной недостаточностью изменений концентрации дипиридамола в плазме крови не выявлено. Однако отмечен рост уровня глюкуронидов с фармакодинамически низкой активностью. При отсутствии клинических признаков печеночной недостаточности в дозировании дипиридамола ограничений нет.   Ацетилсалициловая кислота Абсорбция. После перорального введения ацетилсалициловая кислота быстро и полностью всасывается в желудке и кишечнике. Около 30% введенной дозы ацетилсалициловой кислоты предсистемно гидролизируется с образованием салициловой кислоты. Cmax в плазме крови достигается через 30 мин после приема суточной дозы ацетилсалициловой кислоты (50 мг), полученной при приеме препарата Агренокс (при назначении 2 раза в сутки по 25 мг); стабильная Cmax в плазме крови составляет около 360 нг/мл для ацетилсалициловой кислоты. Cmax салициловой кислоты в плазме крови достигается через 60–90 мин и составляет около 1100 нг/мл. Прием пищи существенно не влияет на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты, содержащейся в препарате Агренокс. Распределение. Ацетилсалициловая кислота быстро превращается в салицилат, но остается доминирующей формой препарата в плазме крови на протяжении первых 20 мин после перорального введения. Концентрация ацетилсалициловой кислоты в плазме крови быстро снижается, при этом T½ составляет около 15 мин. Основной метаболит — салициловая кислота — активно связывается с белками плазмы крови, но уровень связывания зависит от концентрации (не является линейным). При низких концентрациях (<100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином. Салицилаты легко распределяются в тканях и физиологических жидкостях организма, проникают в ЦНС, грудное молоко и ткани плода. Метаболизм. Ацетилсалициловая кислота быстро метаболизируется с помощью неспецифических эстераз, превращаясь в салициловую кислоту. Салициловая кислота превращается в салицилуриновую кислоту, салицилфеноловый глюкуронид, салицилацил глюкуронида и в меньшей степени — в гентизиновую кислоту. Образование основных метаболитов — салицилуриновой кислоты и салицилфенолового глюкуронида — является легко насыщенным процессом с кинетикой медиатора Михаэлиса — Ментена; другими метаболическими путями являются процессы первого порядка. Выведение. T½ ацетилсалициловой кислоты составляет 15–20 мин; T½ основного метаболита — салициловой кислоты составляет 2–3 ч при приеме в низких дозах (325 мг), но может достигать 30 ч при применении в высоких дозах в связи с нелинейностью метаболизма и связывания с белками плазмы крови. Более 90% ацетилсалициловой кислоты выводится в виде метаболитов с мочой. Фракция салициловой кислоты, которая выводится с мочой в неизмененном виде, увеличивается при повышении дозы, почечный клиренс общего салицилата также возрастает при повышении pН мочи.   Кинетика при нарушении функции почек Почечная дисфункция: необходимо избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой почечной недостаточностью (при скорости клубочковой фильтрации <10 мл/мин). У таких пациентов происходит повышение общей концентрации в плазме крови и увеличение свободной фракции салициловой кислоты.   Кинетика при нарушении функции печени Дисфункция печени: следует избегать назначения ацетилсалициловой кислоты больным с тяжелой печеночной недостаточностью. У таких пациентов происходит увеличение свободной фракции салициловой кислоты.

показания

ПОКАЗАНИЯ: для снижения риска возникновения инсульта у пациентов, перенесших транзиторную ишемию головного мозга или ишемический инсульт вследствие тромбоза.   ПРИМЕНЕНИЕ: препарат рекомендуют принимать взрослым 2 раза в сутки по 1 капсуле утром и вечером независимо от приема пищи. Капсулы следует принимать не разжевывая, запивая стаканом воды. При выраженной головной боли применяют другую схему лечения. В случае появления сильной головной боли в начале лечения рекомендуется перейти на прием 1 капсулы Агренокса перед сном и прием утром только ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе. Из-за отсутствия данных о результатах применения такой схемы, а также учитывая, что в более поздние сроки лечения головная боль становится меньшей проблемой для пациентов, рекомендуется как можно скорее, желательно в пределах 1 нед, восстановить обычную схему применения. Продолжительность курса лечения зависит от характера заболевания и эффективности проводимой терапии.