АМАРИЛ® М (AMARIYL® M)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
сахарный диабет І типа (например сахарный диабет с кетонемией в анамнезе), диабетическая кетонемия, диабетическая прекома и кома, острый или хронический метаболический ацидоз.
Повышенная чувствительность к компонентам препарата, сульфонилмочевине, сульфаниламидам или бигуанидам.
Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени или пациенты, которые находятся на гемодиализе (в настоящее время нет опыта применения препарата). В случае тяжелых нарушений функции печени и почек для достижения надлежащего контроля уровня глюкозы в крови пациента необходимо перевести на инсулин.
Период беременности и кормления грудью
Больные, склонные к развитию молочнокислого ацидоза, случаи молочнокислого ацидоза в анамнезе, заболевания почек или нарушение функции почек (о чем свидетельствует рост уровня креатинина в плазме крови ≥1,5 мг/дл у мужчин и ≥1,4 мг/дл у женщин или снижение клиренса креатинина), которые также могут быть вызваны такими состояниями, как сердечно-сосудистый коллапс (шок), острый инфаркт миокарда и септицемия.
Пациентам, которым вводятся в/в рентгеноконтрастные препараты, содержащие йод, прием препарата Амарил М следует временно прекратить, поскольку такие препараты могут вызвать острое нарушение функции почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Тяжелые инфекции, состояния до и после хирургических вмешательств, тяжелые травмы.
Голодание пациента, кахексия, гипофункция гипофиза или надпочечников.
Нарушение функции печени, тяжелое нарушение легочной функции и другие состояния, которые могут сопровождаться возникновением гипоксемии, чрезмерное употребление алкоголя, дегидратация, желудочно-кишечные расстройства, в том числе диарея и рвота.
Застойная сердечная недостаточность, требующая медикаментозного лечения.
Нарушение функции почек.
Детский возраст.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Глимепирид
Исходя из опыта применения препарата Амарил М и данных о других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения следующих побочных действий препарата:
Гипогликемия: поскольку препарат снижает уровень глюкозы в крови, это может привести к развитию гипогликемии, которая, исходя из опыта применения других производных сульфонилмочевины, может продолжаться длительное время. Возможными симптомами гипогликемии являются: головная боль, сильное ощущение голода (волчий аппетит), тошнота, рвота, апатия, сонливость, нарушение сна, ощущение тревоги, агрессивность, нарушение концентрации внимания, депрессия, спутанность сознания, нарушение речи, афазия, нарушение зрения, тремор, парезы, нарушения чувствительности, головокружение, беспомощность, делирий, судороги центрального генеза, сонливость и потеря сознания вплоть до развития комы, поверхностное дыхание и брадикардия. Кроме того, могут отмечать признаки адренергической контррегуляции: обильное потоотделение, липкость кожных покровов, тахикардия, АГ, ощущение сердцебиения, приступ стенокардии и аритмии сердца. Клиническая картина тяжелого приступа гипогликемии может напоминать инсульт. Все указанные симптомы почти всегда исчезают после нормализации гликемического состояния.
Нарушения со стороны органа зрения: во время лечения (особенно в начале) могут выявлять транзиторные нарушения зрения, обусловленные изменением уровня глюкозы в крови.
Нарушения со стороны ЖКТ: иногда — тошнота, рвота, ощущение тяжести или чувства переполнения в эпигастральной области, боль в животе и диарея.
Нарушение со стороны печени и желчевыводящих путей: в отдельных случаях возможно повышение активности печеночных ферментов и нарушение функции печени (холестаз и желтуха), а также гепатит, который может прогрессировать до печеночной недостаточности.
Со стороны системы крови: редко — тромбоцитопения; в отдельных случаях — лейкопения, гемолитическая анемия или эритроцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз или панцитопения. Необходим тщательный контроль за состоянием больного, поскольку во время лечения препаратами сульфонилмочевины были зарегистрированы случаи апластической анемии и панцитопении. При возникновении этих явлений прием препарата следует прекратить и начать соответствующее лечение.
Повышенная чувствительность: редко — аллергические или псевдоаллергические реакции (например зуд, крапивница или сыпь). Такие реакции почти всегда бывают умеренными, но могут прогрессировать, сопровождаясь одышкой и артериальной гипотензией, вплоть до шока. При возникновении крапивницы следует немедленно обратиться к врачу.
Другие: в отдельных случаях могут отмечать аллергический васкулит, фотосенсибилизацию и снижение уровня натрия в плазме крови.
Метформин
Молочнокислый ацидоз: см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ПЕРЕДОЗИРОВКА.
Гипогликемия
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, тошнота, рвота, метеоризм и анорексия. У пациентов, которые получали монотерапию, эти симптомы отмечали почти на 30% чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, особенно в начале лечения. Эти симптомы преимущественно являются транзиторными и проходят самостоятельно при продолжении лечения. В отдельных случаях может быть полезным временное снижение дозы. Во время клинических исследований препарат был отменен у около 4% больных из–за возникновения реакций со стороны ЖКТ.
Поскольку симптомы со стороны ЖКТ в начале лечения были дозозависимыми, их проявления можно уменьшить путем постепенного повышения дозы и приема препарата во время приема пищи.
Диарея и/или рвота могут привести к возникновению дегидратации организма и преренальной азотемии, в такой ситуации прием препарата следует временно прекратить.
Возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов у больных со стабильным состоянием во время приема препарата Амарил М может быть не связано с применением препарата, если исключить наличие интеркуррентного заболевания и молочнокислого ацидоза.
Со стороны органов чувств: в начале лечения препаратом около 3% больных могут жаловаться на неприятный или металлический привкус во рту, который обычно проходит самостоятельно.
Реакции со стороны кожи: возможно возникновение сыпи и других проявлений. В таких случаях прием препарата необходимо прекратить.
Со стороны системы крови: редко — анемия, лейкоцитопения или тромбоцитопения. У около 9% больных, которые получали монотерапию препаратом Амарил М, и у 6% пациентов, которые получали лечение препаратом Амарил М или препараты сульфонилмочевины, отмечали бессимптомное снижение уровня витамина В12 в плазме крови (уровень фолиевой кислоты в плазме крови существенно не снижался). Несмотря на это, во время приема препарата была зарегистрирована мегалобластная анемия, повышеня частоты случаев нейропатии не выявлено. Вышесказанное требует тщательного контроля уровня витамина В12 в плазме крови или периодического дополнительного парентерального введения витамина В12.
Со стороны печени: в отдельных случаях возможно нарушение функции печени.
О всех случаях возникновения вышеуказанных побочных реакций или других нежелательных реакций пациент должен немедленно сообщить врачу. Непредвиденные побочные реакции на этот препарат, за исключением уже известных реакций на глимепирид и метформин, во время клинических исследований I фазы и открытых исследований III фазы не отмечали.

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
молочнокислый ацидоз — очень редкое, но довольно серьезное метаболическое осложнение, которое развивается вследствие кумуляции метформина во время лечения препаратом. При возникновении этого состояния почти 50% случаев заканчивается летально. Молочнокислый ацидоз также может возникать при некоторых патофизиологических состояниях, таких как сахарный диабет. Его развитие всегда сопровождается значительной гипоперфузией тканей и гипоксемией. Для молочнокислого ацидоза характерно повышение уровня лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), снижение рН крови, нарушение электролитного баланса, увеличение анионного интервала и увеличение соотношения лактат/пируват. В случаях, когда молочнокислый ацидоз вызван метформином, уровень метформина в плазме крови, как правило, превышает 5 мкг/мл.
Частота зарегистрированных случаев молочнокислого ацидоза у больных, принимавших метформина гидрохлорид, очень низкая (около 0,03 случаев/1000 пациенто-лет с приблизительно 0,015 количеством летальных исходов/1000 пациенто-лет). Зарегистрированные случаи возникали преимущественно у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, вызванной как собственно поражением почек, так и снижением почечной гемодинамики, очень часто — при многочисленной сопутствующей терапевтической/хирургической патологии и приеме большого количества лекарственных средств.
Риск возникновения молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести дисфункции почек и возраста больного. Однако риск возникновения молочнокислого ацидоза у пациентов, принимающих метформин, можно значительно снизить путем постоянного наблюдения за функцией почек и применения минимальных эффективных доз метформина.
Кроме этого, при возникновении любых состояний, сопровождающихся гипоксемией или дегидратацией, прием это лекарственного средства следует прекратить.
В связи с тем, что при нарушении функции печени способность к выведению лактата может уменьшиться, препарат не следует принимать пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациентов следует предостерегать от чрезмерного употребления алкоголя (как разового, так и хронического) во время лечения данным препаратом, поскольку алкоголь усиливает влияние метформина гидрохлорида на метаболизм лактата. Кроме того, применение препарата следует временно прекратить перед проведением любых исследований с внутрисосудистым введением рентгенконтрастных средств и перед любым хирургическим вмешательством.
Довольно часто молочнокислый ацидоз начинается почти незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, усиление сонливости и неспецифеский абдоминальный синдром. При более выраженном ацидозе могут отмечать гипотермию, артериальную гипотензию и резистентную брадиаритмию. И пациент, и врач должны осознавать, насколько важными могут быть такие симптомы. Поэтому необходимо проинструктировать пациента, чтобы он немедленно сообщал врачу о возникновении подобных симптомов. Также может оказаться полезным исследование таких показателей, как уровень электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, рН крови, концентрация лактата и метформина в крови. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Амарила М, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, которые обычно отмечают в начале терапии, вероятнее всего, не связано с применением препарата. Желудочно-кишечные симптомы, которые возникли со временем, могут быть вызваны молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием. Плазменный уровень лактата в венозной крови натощак, превышающий верхнюю границу нормы, но <5 ммоль/л у пациентов, которые принимают этот препарат, не обязательно означает развитие молочнокислого ацидоза. Он может объясняться другими механизмами, такими как, например, неконтролируемый сахарный диабет или ожирение, интенсивная физическая нагрузка или же проблема технического характера при проведении анализа крови.
Возникновение молочнокислого ацидоза необходимо заподозрить у любого больного сахарным диабетом с метаболическим ацидозом при отсутствии признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия).
Молочнокислый ацидоз является неотложным состоянием, которое требует стационарного лечения. У пациентов с молочнокислым ацидозом, получающих этот препарат, его следует немедленно отменить и принять необходимые общие меры. В связи с тем, что метформина гидрохлорид выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин при условиях надлежащей гемодинамики), рекомендуют немедленно провести гемодиализ с целью коррекции ацидоза и выведения метформина. Такие лечебные меры довольно часто приводят к быстрому исчезновению симптомов и улучшению состояния пациента.
Особые предупредительные меры
На первой неделе лечения препаратом необходим тщательный мониторинг состояния пациента из-за повышенного риска возникновения гипогликемии. Риск возникновения гипогликемии существует у следующих пациентов или при таких состояниях:

• нежелание или неспособность больного к сотрудничеству с врачом (особенно в пожилом возрасте);
• недоедание, нерегулярное питание;
• дисбаланс между физической нагрузкой и потреблением углеводов;
• изменения в диете;
• употребление алкоголя, особенно в сочетании с пропуском приема пищи;
• нарушение функции почек;
• тяжелое нарушение функции печени;
• передозировка препарата;
• определенные декомпенсированные заболевания эндокринной системы (нарушение функции щитовидной железы и аденогипофизарная или адренокортикальная недостаточность), которые влияют на обмен углеводов и контррегуляцию гипогликемии;
• одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

В таких случаях необходимо проводить постоянный контроль уровня глюкозы в крови, а пациент должен сообщать своему врачу об указанных выше факторах и об эпизодах гипогликемии, если они возникали. При наличии факторов, которые повышают риск развития гипогликемии, следует откорректировать дозу Амарила М или всю схему лечения. Это необходимо сделать также в случае любого заболевания или изменения образа жизни пациента. Симптомы гипогликемии, которые отображают адренергическую контррегуляцию, могут быть сглажены или совсем отсутствовать в случаях, когда гипогликемия развивается постепенно: у пожилых больных, у больных автономной нейропатией или у тех, кто одновременно получает лечение блокаторами β-адренорецепторов, клонидином, резерпином, гуанетидином или другими симпатолитиками.
Общие предупредительные меры
Оптимальный уровень глюкозы в крови необходимо поддерживать за счет одновременного соблюдения диеты и выполнения физических упражнений, а также, когда это необходимо, за счет уменьшения массы тела и с помощью регулярного приема препарата Амарил М. Клиническими симптомами недостаточного снижения уровня глюкозы в крови являются повышение частоты мочевыделения (полиурия), сильная жажда, сухость во рту и сухая кожа.
Пациента необходимо информировать о пользе и потенциальном риске, связанным с применением препарата Амарил М, а также о важности соблюдения диеты и регулярного выполнения физических упражнений.
В большинстве случаев гипогликемию можно быстро устранить, немедленно приняв углеводы (глюкозу или сахар, в виде кусочка сахара, фруктового сока с сахаром или подслащенного чая). Для этого больной должен всегда иметь при себе не менее 20 г сахара. Для того чтобы избежать осложнений, пациенту может понадобиться помощь посторонних лиц. Искусственные сладкие вещества для лечения гипогликемии неэффективны.
Из опыта применения других препаратов сульфонилмочевины известно, что, несмотря на правильность проведенных лечебных мероприятий, возможны рецидивы гипогликемии. В связи с этим больной должен находиться под постоянным наблюдением. Тяжелая гипогликемия требует немедленного лечения под контролем врача, а при определенных обстоятельствах — и госпитализации больного.
Если пациент получает медицинскую помощь у другого врача (например во время госпитализации, несчастного случая, при необходимости обратиться за медицинской помощью в выходной день), он должен обязательно сообщить ему о своем заболевании (сахарный диабет) и о предыдущем лечении.
В исключительных стрессовых ситуациях (например при травме, хирургическом вмешательстве, инфекционном заболевании с гипертермией) регуляция уровня глюкозы в крови может быть нарушена, и для обеспечения надлежащего метаболического контроля может возникнуть необходимость во временном переведении больного на препараты инсулина.
При лечении препаратом Амарил М применяют минимальные дозы. Во время лечения препаратом необходимо регулярно контролировать уровень глюкозы в крови и моче. Кроме этого, рекомендуется определять уровень гликозилированного гемоглобина. Необходимо также оценивать эффективность лечения, и, если она недостаточна, необходимо немедленно перевести больного на другую терапию.
В начале лечения, при переходе с одного лекарственного средства на другое или при нерегулярном приеме препарата Амарил М могут отмечать снижение внимания и скорости реакции, вызванное гипо- или гипергликемией. Это может отрицательно отразиться на способности управлять автомобилем или работать с другими механизмами.
Контроль функции почек: известно, что Амарил М выделяется преимущественно почками, поэтому риск кумуляции метформина и развития молочнокислого ацидоза возрастает пропорционально степени тяжести почечной патологии. В связи с этим пациентам, у которых уровень креатинина в плазме крови превышает верхнюю возрастную границу нормы, нельзя принимать этот препарат. Для больных пожилого возраста необходимо тщательное титрование дозы препарата Амарил М для того, чтобы определить минимальную дозу, которая проявляет надлежащий гликемический эффект, поскольку с возрастом функция почек снижается. У больных пожилого возраста необходимо регулярно контролировать функцию почек, а этот препарат обычно не следует титровать до максимальной дозы.
Одновременное применение других лекарственных средств, которые могут отрицательно влиять на функцию почек или фармакокинетику метформина: одновременный прием лекарственных средств, которые могут отрицательно влиять на функцию почек или вызвать значительные изменения в гемодинамике, или повлиять на фармакокинетику препарата Амарил М; препараты, содержащие катионы, необходимо применять с осторожностью, поскольку их выделение осуществляется почками путем канальцевой секреции.
Рентгенологические исследования с внутрисосудистым введением контрастных веществ, содержащих йод (в/в урография, в/в холангиография, ангиография и компьютерная томография (КТ) с использованием контрастного вещества): йодсодержащие контрастные средства, предназначенные для в/в введения, могут вызвать острое нарушение функции почек и послужить причиной развития молочнокислого ацидоза у больных, принимающих Амарил М (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Поэтому пациенты, у которых планируется такое исследование, должны прекратить применение препарата Амарил М до, во время и на протяжении 48 ч после проведения процедуры. При этом прием препарата не следует возобновлять до тех пор, пока не будет осуществлена повторная оценка функции почек.
Гипоксические состояния: сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого генеза, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, для которых характерна гипоксемия, могут сопровождаться появлением молочнокислого ацидоза, а также могут вызвать преренальную азотемию. Если у больных, принимающих Амарил М, возникают подобные состояния, препарат следует немедленно отменить.
Хирургические вмешательства: при проведении любого хирургического вмешательства необходимо временно отложить лечение препаратом (за исключением небольших процедур, которые не требуют ограничений в приеме пищи и жидкости). Терапию нельзя возобновлять до тех пор, пока пациент не начнет самостоятельно принимать пищу, а результаты оценки функции почек не будут в пределах нормы.
Употребление алкоголя: так как алкоголь усиливает действие метформина на метаболизм лактата, больных следует предостеречь от чрезмерного, однократного или хронического употребления алкоголя во время приема препарата Амарил М.
Нарушение функции печени: не следует назначать больным с клиническими или лабораторными признаками нарушения функции печени из-за риска развития молочнокислого ацидоза.
Уровень витамина В12: во время контролируемых клинических исследований, которые длились в течение 29 нед, почти у 7% больных, которые принимали Амарил М, отмечали снижение уровня витамина В12 в плазме крови, не сопровождавшееся клиническими проявлениями. Вероятно, это снижение обусловлено влиянием комплекса витамин В12-интринзинг фактора на абсорбцию витамина В12, что очень редко сопровождается анемией и при прекращении приема данного препарата или при назначении витамина В12 быстро исчезает.
У некоторых лиц (с недостаточным уровнем потребления или усвоения витамина В12 или кальция) отмечают склонность к снижению уровня витамина В12. Для таких больных может быть полезным регулярное, каждые 2–3 года, определение уровня витамина В12 в плазме крови.
Изменение клинического состояния больного с ранее контролируемым сахарным диабетом: возникновение отклонений лабораторных показателей от нормы или клинических признаков заболевания (особенно нечетко выраженных) у пациента с ранее достигнутым контролем над течением сахарного диабета при применении метформина требует немедленного обследования с целью исключения кетоацидоза и молочнокислого ацидоза. Необходимо определить концентрацию электролитов и кетоновых тел в плазме крови, уровень глюкозы в крови, а также, если есть показания, рН крови, уровень лактата, пирувата и метформина. При наличии любой формы ацидоза прием препарата Амарил М следует немедленно прекратить и начать другие необходимые меры по коррекции терапии.
Пациентов необходимо информировать о пользе и потенциальном риске, связанным с применением препарата Амарил М, а также об альтернативных методиках лечения. Также следует информировать о важности соблюдения диеты, регулярного выполнения физических упражнений, а также о необходимости осуществлять регулярный контроль за уровнем глюкозы в крови, гликозилированным гемоглобином, функцией почек и гематологическими показателями.
Пациентам необходимо объяснить, в чем состоит опасность возникновения молочнокислого ацидоза, симптомов, которыми он сопровождается, и какие состояния содействуют его появлению. Пациентам следует посоветовать немедленно прекратить прием препарата и сразу обратиться к врачу в случае возникновения таких симптомов, как повышение частоты и глубины дыхания, миалгии, недомогания, сонливости или других неспецифических симптомов. Если у больного достигнута стабилизация состояния при приеме любой дозы препарата Амарил М, то возникновение неспецифических желудочно-кишечных симптомов, отмечаемых в начале терапии, вероятно, не связано с применением препарата. Появление желудочно-кишечных симптомов на более поздних этапах лечения может быть вызвано молочнокислым ацидозом или другим серьезным заболеванием.
Обычно метформин, который принимают отдельно, не вызывает развития гипогликемии, хотя ее возникновение возможно при одновременном применении метформина с пероральными производными сульфонилмочевины. Начиная комбинированную терапию, пациенту необходимо объяснить об опасности возникновения гипогликемии, симптомах, которыми она сопровождается, и какие состояния способствуют ее появлению.
Применение у пациентов пожилого возраста
Известно, что метформин выделяется преимущественно почками. Поскольку риск развития тяжелых побочных реакций на Амарил М у больных с нарушением функции почек значительно выше, препарат можно применять только у больных с нормальной функцией почек. В связи с тем, что с возрастом почечная функция снижается, у пожилых людей метформин применяют с осторожностью. Необходимо тщательно подбирать дозу и проводить регулярное обследование функции почек. Больным пожилого возраста обычно не повышают дозу метформина до максимальной.
Лабораторные показатели
При применении любых противодиабетических препаратов необходимо периодически контролировать уровень глюкозы в крови натощак и уровень гликозилированного гемоглобина. Во время начального титрования дозы показателем эффективности лечения является уровень глюкозы в крови натощак. Однако показатели гликозилированного гемоглобина полезны для оценки достижения продолжительного контроля над заболеванием.
Необходимо также периодически контролировать гематологические показатели (гемоглобин/гематокрит и определять эритроцитарные индексы) и функцию почек (креатинин) не реже 1 раза в год. При применении метформина мегалобластную анемию отмечают довольно редко, однако, если есть подозрение на ее возникновение, необходимо исключить дефицит витамина В12.
Применение в период беременности и кормления грудью. Амарил М нельзя принимать в период беременности из-за существующего риска влияния на ребенка. Беременные и пациентки, планирующие беременность, должны проинформировать об этом своего врача. Таких больных необходимо перевести на инсулин.
Во избежание попадания препарата Амарил М вместе с грудным молоком матери в организм ребенка, его не следует принимать в период кормления грудью. Если это необходимо, пациент должен применять инсулин или полностью отказаться от кормления грудью.
Канцерогенез, мутагенез, снижение фертильности
Продолжительные исследования с целью изучения канцерогенности препарата были проведены на крысах и мышах с продолжительностью дозирования 104 и 91 нед соответственно. При этом применялись дозы до 900 и 1500 мг/кг/сут соответственно. Обе дозы почти втрое превышали максимальную суточную дозу, которая рекомендуется для применения у человека и рассчитывается исходя из площади поверхности тела. Ни у самцов, ни у самок мышей признаки канцерогенного действия метформина не были выявлены. Аналогично у самцов крыс не был выявлен туморогенный потенциал метформина. Однако у самок крыс при дозах 900 мг/кг/сут отмечали рост частоты возникновения доброкачественных полипов стромы матки.
Признаков мутагенности метформина не выявлено ни в одном из следующих тестов: теста Эймса (Ames) (S. Typhi murium), теста на генную мутацию (клетки лимфомы мышей), теста на хромосомные аберрации (лимфоциты человека) и микроядерного теста in vivo (костный мозг мышей).
Метформин не влиял на фертильность самцов и самок в дозах, которые достигали 600 мг/кг/сут, то есть в дозах, которые вдвое превышали максимальную суточную, рекомендуемую для применения у человека и рассчитываемую с учетом площади поверхности тела.
Дети. Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Пациента необходимо предупредить о соблюдении осторожности при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Глимепирид
Если больной, который принимает Амарил М, одновременно получает другие лекарственные средства или прекращает их прием, это может привести как к нежелательному усилению, так и снижению гипогликемизирующего действия глимепирида. Исходя из опыта применения препарата Амарил М и других производных сульфонилмочевины, необходимо учитывать возможность возникновения следующих взаимодействий препарата Амарил М с другими лекарственными средствами.
Глимепирид метаболизируется под действием фермента CYP 2C9. Известно, что на его метаболизм влияет одновременное применение индукторов (рифампицин) или ингибиторов (флуконазол) CYP 2C9.
Лекарственные средства, усиливающие гипогликемический эффект
Инсулин или пероральные противодиабетические препараты, ингибиторы АПФ, аллопуринол, анаболические стероиды, мужские половые гормоны, хлорамфеникол, антикоагулянты, которые являются производными кумарина, циклофосфамид, дизопирамид, фенфлурамин, фенирамидол, фибраты, флуоксетин, гуанетидин, изофосфамид, ингибиторы МАО, миконазол, флуконазол, парааминосалициловая кислота, пентоксифиллин (при парентеральном введении в высоких дозах), фенилбутазон, пробенецид, антибиотики группы хинолонов, салицилаты, сульфинпиразон, сульфаниламид, тетрациклины, тритоквалин, трофосфамид, азапропазон, оксифенбутазон.
Лекарственные средства, снижающие гипогликемический эффект
Ацетазоламид, барбитураты, кортикостероиды, диазоксид, мочегонные средства, эпинефрин, глюкагон, слабительные средства (при продолжительном применении), никотиновая кислота (в высоких дозах), эстрогены и прогестагены, фенотиазин, фенитоин, рифампицин, гормоны щитовидной железы.
Лекарственные средства, которые могут как усиливать, так и снижать гипогликемический эффект
Антагонисты Н2-рецепторов, клонидин и резерпин.
Блокаторы β-адренорецепторов снижают толерантность к глюкозе, тем самым усиливают риск возникновения гипогликемии (вследствие нарушения контррегуляции).
Лекарственные средства, под влиянием которых отмечают угнетение или блокирование признаков адренергической контррегуляции гипогликемии
Симпатолитические средства (клонидин, гуанетидин и резерпин).
Как однократное, так и хроническое употребление алкоголя может увеличивать или уменьшать выраженность гипогликемизирующего действия препарата Амарил М. Амарил М может как усиливать, так и снижать эффекты производных кумарина.
Метформин
При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами может развиться молочнокислый ацидоз. Состояние больного необходимо тщательно контролировать в случае одновременного применения со следующими препаратами: рентгеноконтрастные препараты, содержащие йод, антибиотики, которые оказывают сильное нефротоксическое действие (гентамицин и др.).
При одновременном применении с некоторыми лекарственными средствами гипогликемический эффект может как усиливаться, так и снижаться. Тщательное наблюдение за больным и контроль уровня глюкозы в крови необходимы в случае одновременного применения со следующими препаратами:

• препаратами, которые усиливают эффект: инсулин, сульфаниламиды, препараты сульфонилмочевины, анаболические стероиды, гуанетидин, салицилаты (ацетисалициловая кислота и т.д.), блокаторы β-адренорецепторов (пропранолол и др.), ингибиторы МАО;
• препаратами, которые уменьшают выраженность эффекта: адреналин, кортикостероиды, гормоны щитовидной железы, эстрогены, мочегонные средства, пиразинамид, изониазид, никотиновая кислота, фенотиазины.

Глибурид: во время исследования по изучению взаимодействия путем одновременного введения одноразовой дозы метформина и глибурида больным сахарным диабетом ІІ типа отмечали изменение фармакокинетики и фармакодинамики метформина. Выявлено снижение AUC и Cmax глибурида, которое было довольно вариабельным. В связи с тем, что во время исследования вводили одноразовую дозу, а также из-за отсутствия корреляции между уровнями глибурида в плазме крови и его фармакодинамическими эффектами, нет уверенности в том, что это взаимодействие имеет клиническое значение.
Фуросемид: во время исследования по изучению взаимодействия между метформином и фуросемидом путем введения одноразовой дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение этих лекарственных препаратов влияет на их фармакокинетические параметры. Фуросемид увеличил Cmax метформина в плазме крови на 22%, а AUC — на 15% без любых существенных изменений показателей почечного клиренса метформина. При применении с метформином показатели Cmax и AUC фуросемида снизились на 31 и 12% соответственно по сравнению с монотерапией фуросемидом, а терминальный T½ снизился на 32% без любых существенных изменений в почечном клиренсе фуросемида. Нет данных о взаимодействии метформина и фуросемида при продолжительном применении.
Нифедипин: во время исследования по изучению взаимодействия между метформином и нифедипином путем введения однократной дозы здоровым добровольцам было наглядно продемонстрировано, что одновременное назначение нифедипина повышает показатели Cmax и AUC метформина в плазме крови на 20 и 9% соответственно, а также повышает количество препарата, выведенного с мочой. Метформин практически не влиял на фармакокинетику нифедипина.
Катионные препараты: катионные препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин), которые выделяются почками путем канальцевой секреции, теоретически способны к взаимодействию с метформином вследствие конкурирования за общую канальцевую транспортную систему почек. Такое взаимодействие между метформином и циметидином при пероральном применении отмечено во время исследований по изучению взаимодействий между метформином и циметидином путем однократного и многократного введения препаратов здоровым добровольцам. Эти исследования продемонстрировали увеличение на 60% Cmax метформина в плазме крови, а также увеличение на 40% AUC метформина в плазме крови. Во время исследования с введением однократной дозы не было выявлено изменений в продолжительности T½. Метформин не влияет на фармакокинетику циметидина. Несмотря на то, что такие взаимодействия теоретически возможны (за исключением циметидина), необходимо проводить тщательное наблюдение за больными и корректировать дозы метформина и (или) лекарственного средства, которое с ним взаимодействует, в случае приема катионных препаратов, которые выводятся из организма путем секреции в проксимальных канальцах почек.
Другие: некоторые лекарственные средства способны вызывать повышение уровня глюкозы в крови и могут привести к потере гликемического контроля. К таким препаратам относятся тиазид и другие мочегонные средства, кортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные противозачаточные средства, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, блокаторы кальциевых каналов и изониазид. При назначении таких препаратов больному, который принимает метформин, необходимо установить тщательное наблюдение за ним, чтобы поддерживать необходимый уровень гликемического контроля.
Во время исследования по изучению взаимодействия путем введения однократной дозы здоровым добровольцам фармакокинетика метформина и пропранолола, а также метформина и ибупрофена при одновременном применении не изменилась.
Степень связывания метформина с белками плазмы крови незначительна, а значит его взаимодействие с препаратами, которые хорошо связываются с белками плазмы крови, такими как салицилаты, сульфониламиды, хлорамфеникол, пробенецид, менее возможно по сравнению с сульфонилмочевиной, которая имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови.
Метформин не обладает ни первичными, ни вторичными фармакодинамическими свойствами, которые могли бы приводить к его немедицинскому применению как рекреационного наркотика или к возникновению зависимости.

 

ПЕРЕДОЗИРОВКА:
поскольку препарат содержит глимепирид, передозировка может привести к снижению уровня глюкозы в крови. Гипогликемию без потери сознания и неврологических изменений необходимо активно лечить с помощью перорального приема глюкозы и коррекции дозы препарата и/или диеты больного. Тяжелые случаи гипогликемии, которые сопровождаются комой, судорогами и другими неврологическими симптомами, отмечают довольно редко, однако они являются неотложными состояниями, требующими немедленной госпитализации пациента. Если диагностирована гипогликемическая кома или есть подозрение на ее возникновение, больному необходимо ввести концентрированный (40%) р-р глюкозы в/в, а затем проводить продолжительное инфузионное введение менее концентрированного (10%) р-ра глюкозы со скоростью, которая обеспечивает поддержание стабильного уровня глюкозы в крови >100 мг/дл. За больным необходимо постоянное наблюдение на протяжении не менее 24–48 ч, поскольку после улучшения состояния гипогликемия может повториться.
Из-за наличия в препарате метформина возможно развитие молочнокислого ацидоза. При попадании метформина в желудок в количестве до 85 мг гипогликемии не выявлено. Метформин выводится путем диализа (при клиренсе до 170 мл/мин и при условии надлежащей гемодинамики). Поэтому при подозрении на передозировку проведение гемодиализа может быть полезным для выведения из организма препарата.

 

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в оригинальной упаковке при температуре ниже 30° C.

 

Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

Sanofi A10B D02
Hendok
АМАРИЛ® М 1 мг/250 мг
табл. п/о, № 30
Глимепирид 1 мг
Метформин 250 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия амилопектин-гликолят, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.
№ UA/9859/01/01 от 30.07.2009 до 30.07.2014
АМАРИЛ® M 2 мг/500 мг
табл. п/о, № 30
Глимепирид 2 мг
Метформин 500 мг
Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия амилопектин-гликолят, повидон К30, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат.
№ UA/9859/01/02 от 30.07.2009 до 30.07.2014

 

Фармакодинамика
Глимепирид — вещество, обладающее гипогликемизирующей активностью при пероральном применении, производное сульфонилмочевины. Применяется при сахарном диабете II типа.
Влияние глимепирида реализуется путем стимуляции высвобождения инсулина из β-клеток поджелудочной железы. Как и другие производные сульфонилмочевины, повышает чувствительность β-клеток поджелудочной железы к физиологической стимуляции глюкозой. Кроме того, глимепирид, как и другие производные сульфонилмочевины, вероятно, оказывает выраженное внепанкреатическое действие.
Высвобождение инсулина
Сульфонилмочевина регулирует секрецию инсулина, закрывая АТФ-чувствительные калиевые каналы на мембране β-клетки, это приводит к деполяризации клеточной мембраны, вследствие чего открываются кальциевые каналы и в клетки входит большое количество кальция, что в свою очередь стимулирует высвобождение инсулина путем экзоцитоза.
Глимепирид с высокой степенью сродства присоединяется к белку на мембране β-клетки, связанному с АТФ-чувствительным калиевым каналом, но не в том месте, к которому обычно присоединяется сульфонилмочевина.
Внепанкреатическая активность
Внепанкреатическое действие заключается в повышении чувствительности периферических тканей к инсулину и уменьшении захвата инсулина печенью. Транспорт глюкозы из крови к периферическим мышечной и жировой тканям происходит через специальные транспортные протеины, локализованные на клеточной мембране. Именно транспорт глюкозы к этим тканям является этапом, который лимитирует скорость усвоения глюкозы. Глимепирид быстро увеличивает количество активных переносчиков глюкозы на плазматической мембране мышечных и жировых клеток, стимулируя тем самым захват глюкозы.
Глимепирид повышает активность фосфолипазы С, специфической к гликозил–фосфатидилинозитолу, с этим связано усиление липогенеза и гликогенеза, которые наблюдаются в изолированных жировых и мышечных клетках под действием этого вещества.
Глимепирид препятствует образованию глюкозы в печени, повышая внутриклеточную концентрацию фруктозо-2,6-дифосфата, который, в свою очередь, ингибирует глюконеогенез.
Метформин
Метформин является бигуанидом с гипогликемизирующим действием, которое проявляется в снижении как базального уровня глюкозы в плазме крови, так и ее уровня в плазме крови после приема пищи. Метформин не стимулирует секрецию инсулина и не приводит к развитию гипогликемии.
Метформин обладает 3 механизмами действия:

• уменьшает выработку глюкозы печенью путем ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• в мышечной ткани повышает чувствительность к инсулину, улучшает периферический захват и утилизацию глюкозы;
• тормозит абсорбцию глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтазу.
Метформин повышает транспортную способность специфических мембранных переносчиков глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4).
Независимо от уровня глюкозы в крови метформин влияет на метаболизм липидов. Это было установлено при применении препарата в терапевтических дозах во время контролируемых средне- или долгосрочных клинических исследований: метформин снижает общий уровень ХС, ЛПНП и ТГ.

 

Фармакокинетика
Абсорбция
Глимепирид обладает полной биодоступностью при пероральном приеме. Прием пищи существенным образом не влияет на абсорбцию, только незначительно снижается ее скорость. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 ч после перорального применения (в среднем 0,3 мкг/мл при многократном приеме в суточной дозе 4 мг). Между дозой препарата, максимальной концентрацией в плазме крови и AUC существует линейная зависимость.
Распределение
У глимепирида очень малый объем распределения (около 8,8 л), приблизительно равный объему распределения альбумина. Глимепирид имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови (>99%) и низкий клиренс (около 48 мл/мин).
У животных глимепирид экскретируется в молоко, может проникать через плаценту. Проникновение через ГЭБ незначительное.
Биотрансформация и элиминация
Средний T½, который зависит от концентрации в плазме крови при условии многократного приема препарата, составляет 5–8 ч. После приема препарата в высоких дозах отмечали удлинение T½.
После однократной дозы меченного радиоактивной меткой глимепирида 58% препарата выводится с мочой и 35% — с калом. В неизмененном виде вещество в моче не определяется. С мочой и калом выводятся 2 метаболита, образующиеся вследствие метаболизма в печени с участием фермента CYP 2C9: гидрокси- и карбоксипроизводное. После перорального приема глимепирида терминальные T½ этих метаболитов составляли 3–6 и 5–6 ч соответственно.
Сравнение показало отсутствие существенных отличий в фармакокинетике после приема однократной и многократной доз, вариабельность результатов для одного индивида была очень низкой. Значительной аккумуляции не выявлено.
Фармакокинетика была подобной у мужчин и женщин, а также у молодых и пожилых (старше 65 лет) пациентов. Для пациентов с низким клиренсом креатинина отмечена тенденция к увеличению клиренса и снижению средних плазменных концентраций глимепирида, причиной чего является более быстрая его элиминация вследствие ухудшения связывания с белками плазмы крови. Выведение двух метаболитов почками снижалось. Дополнительного риска кумуляции препарата у таких пациентов нет.
У 5 пациентов без сахарного диабета, но после оперативного вмешательства на желчном протоке фармакокинетика была подобна таковой у здоровых лиц.
Метформин
Абсорбция
После перорального приема метформина время достижения максимальной плазменной концентрации (tmax) составляет 2,5 ч. Абсолютная биодоступность метформина при применении в дозе 500 мг перорально для здоровых добровольцев составляет около 50–60%. После перорального применения неабсорбированная фракция в кале составляла 20–30%.
Абсорбция метформина после перорального применения является насыщаемой и неполной. Есть предположения, что фармакокинетика абсорбции метформина имеет линейный характер. При обычных дозах и схеме применения метформина равновесная плазменная концентрация достигается через 24–48 ч и составляет не более 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях Cmax метформина в плазме крови не превышала 4 мкг/мл, даже при применении в высших дозах.
Употребление пищи снижает степень и незначительно удлиняет время абсорбции метформина. После приема в дозе 850 мг вместе с пищей отмечено снижение Cmax в плазме крови на 40%, снижение AUC на 25% и удлинение tmax на 35 мин. Клиническая значимость таких изменений неизвестна.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин распределяется в эритроцитах. Cmax в крови меньше, чем Cmax в плазме и достигается приблизительно за одно время. Эритроциты, вероятно, являются вторичным депо распределения. Среднее значение объема распределения колеблется в пределах 63–276 л.
Биотрансформация и элиминация
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Ренальный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, что свидетельствует о том, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема дозы внутрь терминальный T½ составляет около 6,5 ч. Если функция почек нарушена, ренальный клиренс уменьшается пропорционально клиренсу креатинина, вследствие чего T½ удлиняется, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

показания

ПОКАЗАНИЯ:
в виде дополнения к диете и повышенной физической активности больным с сахарным диабетом ІІ типа:

• в случае, когда монотерапия глимепиридом или метформином не обеспечивает надлежащий уровень гликемического контроля;
• замена комбинированной терапии глимепиридом и метформином.

 

ПРИМЕНЕНИЕ:
дозу противодиабетического препарата устанавливают индивидуально в зависимости от уровня глюкозы в крови пациента. Как правило, лечение рекомендуют начинать с минимальной эффективной дозы и повышают дозу препарата в зависимости от уровня глюкозы в крови больного.
Препарат применяют исключительно у взрослых.
Препарат принимают 1 или 2 раза в сутки до или во время приема пищи.
В случае перехода от комбинированного приема глимепирида и метформина, Амарил М назначают с учетом доз которые уже принимает больной.

место работы

20218