БИСЕПТОЛ 480 (BISEPTOL 480)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: 

• повышенная чувствительность к сульфаниламиду, триметоприму или любому компоненту препарата;
• обширное повреждение паренхимы печени;
• не следует применять у пациентов с тяжелыми гематологическими нарушениями, за исключением случаев, когда обеспечивается тщательный врачебный контроль (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Ко-тримоксазол принимали пациенты, которые лечатся цитотоксическими лекарственными средствами с незначительным влиянием или без него на костный мозг или общую картину крови;
• тяжелая почечная недостаточность в случае невозможности определения концентрации лекарственного средства в плазме крови;
• препарат не следует применять у недоношенных детей и детей в возрасте младше 3 мес.

  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:  оценка частоты нежелательных эффектов в зависимости от категории представлена ниже. Для большинства эффектов данные, определяющие диапазон, недоступны. Также они могут отличаться в зависимости от нозологии, при которой назначается препарат. Для определения частоты побочных реакций использованы данные из опубликованных результатов масштабных клинических исследований. Информация о побочных реакциях взята из постмаркетинговых данных, и потому они больше касаются заявленных количеств, чем частоты. Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень редко — <0,01%; редко — ≥0,01 — <0,1%; иногда — ≥0,1–<1%; часто — ≥1–< 10%; очень часто — ≥10%. Инфекции и паразитарные заболевания: часто: кандидоз. Со стороны системы кроветворения: очень редко: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, мегалобластная анемия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, эозинофилия, пурпура, гемолиз у пациентов с гиперчувствительностью и дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Большинство гематологических изменений имеют легкое течение и изчезают после завершения лечения. Многие изменения протекают без клинических проявлений, однако в единичных случаях они могут иметь тяжелое течение, особенно это касается больных пожилого возраста, пациентов с нарушением функции печени или почек, а также дефицитом фолиевой кислоты. Отмечались случаи смерти в группах риска, поэтому необходимо тщательно наблюдать эту группу больных. Со стороны иммунной системы: очень редко: сывороточная болезнь, анафилаксия, аллергический миокардит, вазомоторный отек, медикаментозная лихорадка, аллергический васкулит (напоминает болезнь Шенлейна — Геноха), узелковый периартериит, системная красная волчанка. Нарушения метаболизма: очень часто: гиперкалиемия; очень редко: гипогликемия, гипонатриемия, анорексия. Рекомендуется тщательный контроль за состоянием пациентов пожилого возраста, у которых применяют котримоксазол, и больных, которые принимают высокие дозы препарата, поскольку есть вероятность развития гиперкалиемии или гипонатриемии. Со стороны психики: очень редко: депрессия, галлюцинации. Со стороны ЦНС: часто: головная боль; очень редко: асептический менингит, судороги, неврит, атаксия, головокружение, шум в ушах, увеит. Асептический менингит быстро проходил после отмены лекарственного средства, но возникал снова при возобновлении приема котримоксазола или триметоприма в качестве монотерапии. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки или средостения: очень редко: кашель, поверхностное дыхание, инфильтрат в легких. Эти изменения могут быть ранними симптомами повышенной чувствительности дыхательной системы, в отдельных случаях лечение препаратом может привести к смерти. Со стороны ЖКТ: часто: тошнота, диарея; иногда: рвота; очень редко: стоматит, псевдомембранозный энтероколит. Другие нарушения: очень редко: глоссит, панкреатит. Со стороны печени и желчных путей: очень редко: повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке, повышение уровня билирубина, холестатическая желтуха, некроз печени. Холестатическая желтуха и некроз печени могут привести к смерти. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто: кожная сыпь. В случае появления первых симптомов кожной сыпи следует прекратить применение препарата; очень редко: фотосенсибилизация, эксфолиативный дерматит, стойкая медикаментозная сыпь, полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный токсический некролиз (синдром Лайелла), который может привести к смерти. Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко: артралгии, миалгии. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: нарушение функции почек — почечная недостаточность, интерстициальный нефрит. При лечении пневмоцистной пневмонии отмечались такие косвенные действия: очень редко: выраженные реакции гиперчувствительности, крапивница, сыпь, рабдомиолиз, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, повышенный уровень печеночных ферментов, гиперкалиемия, гипонатриемия. Высокие дозы препарата при лечении пневмоцистной пневмонии вызывали реакции гиперчувствительности с тяжелым течением, что требовало его отмены. При появлении симптомов угнетения функции костного мозга пациент должен получить 5–10 мг фолата кальция в сутки. Реакции гиперчувствительности с тяжелым течением при лечении пневмоцистной пневмонии отмечали у пациентов после повторного применения котримоксазола, иногда после перерыва в применении, который длился несколько дней. Описаны отдельные случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламида, в частности синдром Стивенса — Джонсона, синдром Лайелла, острый некроз печени, агранулоцитоз, апластическая анемия, другие повреждения костного мозга и сенсибилизация дыхательных путей. В случае появления первых симптомов кожной сыпи следует прекратить применение препарата.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:  Бисептол 480 следует применять в случаях, когда пациент не может принимать лекарственные средства перорально, а лечение необходимо начать немедленно, или когда пациент одновременно получает в/в инфузии и введение препарата является целесообразным и удобным. Хотя в/в введение котримоксазола эффективно при лечении пациентов в тяжелом состоянии, эта лекарственная форма не дает значительного терапевтического эффекта по сравнению с препаратами для перорального приема. Бисептол 480 следует применять только в случаях, когда, по мнению врача, польза от лечения превышает потенциальный риск. Следует учесть возможность применения одного эффективного антибактериального препарата. Чувствительность бактерий in vitro отличается и изменяется со временем, а также в зависимости от географической широты. Перед выбором антибиотика всегда следует учитывать это. У пациентов с заболеваниями системы кровообращения и дыхательной системы, особенно после введения высоких доз препарата, может возникать значительная гидратация. В течение всего периода лечения необходимо следить за диурезом. Случаи кристаллурии in vivo являются редкими, хотя кристаллы сульфаниламида выявляли в холодной моче пациентов, которые принимали эти препараты. У истощенных пациентов риск развития этого осложнения является повышенным. Для пациентов с диагностированными нарушениями функции почек рекомендуется специальная дозировка (см. ПРИМЕНЕНИЕ). В случае длительного применения препарата рекомендуется ежемесячное лабораторное исследование крови из-за возможных гематологических изменений, связанных с дефицитом фолиевой кислоты, которые можно предотвратить введением фолиевой кислоты в дозе 5–10 мг/сут, что не влияет на эффективность антибактериального препарата. Следует с осторожностью применять у пациентов пожилого возраста, поскольку они более склонны к побочным реакциям, которые значительно выражены при сопутствующих заболеваниях, например, почечной недостаточности и (или) нарушениях функции печени или/и приеме других лекарственных средств. С особой осторожностью применяют у пациентов с подозрением на дефицит фолиевой кислоты. В таких случаях следует рассмотреть целесообразность назначения фолиевой кислоты. Также назначение фолиевой кислоты необходимо при длительном применении или приеме высоких доз препарата Бисептол 480. У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может развиться гемолиз. Бисептол 480 следует с осторожностью применять у пациентов, склонных к тяжелой аллергии или БА. Не следует применять Бисептол 480 при фарингите, вызванном β-гемолитическим стрептококком группы A, из-за незначительной чувствительности по сравнению с пенициллинами. Отмечено, что триметоприм ослабляет метаболизм фенилаланина, но этот факт не имеет значения для пациентов с фенилкетонурией, которые придерживаются соответствующей диеты. Следует избегать применения препарата Бисептол 480 у пациентов с диагностированной порфирией или больных, у которых существует риск возникновения острой порфирии. Как триметоприм, так и сульфаниламиды (хотя это не характерно для сульфаметоксазола) связывают с состояниями обострения порфирии. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию калия в сыворотке, поскольку существует риск развития гиперкалиемии. Учитывая содержание бензилового спирта в препарате (15 мг в 1 мл р-ра), его не следует применять у недоношенных детей и детей в возрасте младше 3 лет. Бензиловый спирт может вызывать интоксикацию и анафилактоидные реакции у детей в возрасте младше 3 лет. Препарат редко вызывает тяжелые аллергические реакции и бронхоспазм, учитывая содержание натрия пиросульфита в его составе. Применение в период беременности и кормления грудью. Триметоприм и сульфаметоксазол проникают через плаценту, но безопасность их применения у беременных не определена. Триметоприм является антагонистом тетрагидрофолиевой кислоты, а во время исследований на животных оба соединения вызывали нарушения развития плода. В ходе исследований выявлено возможность существования связи между приемом антагонистов фолиевой кислоты и повреждением плода. Поэтому применение котримоксазола в период беременности противопоказано, особенно в I триместр, а решение врача о возможном применении этого препарата должно сопровождаться пониманием потенциальной опасности в таком случае. При применении котримоксазола в период беременности следует рассмотреть целесообразность применения фолиевой кислоты. Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином при связывании с альбуминами плазмы. Если препарат вводили женщине перед родами, значительная его концентрация в течение нескольких дней сохраняется в крови новорожденного, в связи с чем существует риск усиления гипербилирубинемии и теоретически связанной с ней ядерной желтухой. Риск возникновения ядерной желтухи у новорожденных связан с уровнем гипербилирубинемии, особенно у недоношенных детей и детей младше 3 лет с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Триметоприм и сульфаметоксазол выделяются с грудным молоком, потому не следует применять котримоксазол у женщин, которые кормят грудью, тем более у женщин, чьи дети имеют гипербилирубинемию или у них существует риск ее развития. Дети. Применяют у детей в возрасте старше 3 мес. Учитывая содержание бензилового спирта в препарате Бисептол 480 (15 мг/мл), его не следует назначать недоношенным и новорожденным детям. Бензиловый спирт может вызывать интоксикации и анафилактоидные реакции у детей в возрасте младше 3 лет. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние котримоксазола на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмы не установлено, но следует учитывать вероятность побочных реакций со стороны ЦНС.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:  применение котримоксазола одновременно с некоторыми диуретиками, особенно тиазидами, у пациентов пожилого возраста повышает риск развития тромбоцитопении с пурпурой или без нее. У пациентов, которые применяли котримоксазол и для профилактии — пириметамин (противомалярийное средство) в дозе 25 мг/нед, отмечали случаи мегалобластной анемии. Не рекомендуется комбинированное применение препаратов такого типа. В некоторых случаях одновременное применение котримоксазола и зидовудина может повышать риск гематологических нарушений, обусловленных приемом котримоксазола. В случае необходимости применения котримоксазола и зидовудина следует тщательно исследовать кровь. Введение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводит к повышению на 40% вредного влияния ламивудина, учитывая состав триметоприма. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Котримоксазол может потенцировать действие антикоагулянтов (варфарин). Установлено, что сульфаметоксазол может вытеснять производные кумарина из соединений с белками in vitro, поэтому в случае применения вышеупомянутых препаратов следует соблюдать осторожность и наблюдать за пациентом, а в случае необходимости — изменить дозирование антикоагулянтов. Сульфаметоксазол и триметоприм продлевают T½ фенитоина и потенцируют его действие. При одновременном применении этих лекарственных средств рекомендуется определение концентрации фенитоина в сыворотке крови. Котримоксазол может потенцировать действие примененных одновременно гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевины. Отмечено, что при одновременном применении котримоксазола и рифампицина в течение недели происходит уменьшение T½ триметоприма. Однако это не имеет существенного клинического значения. У пациентов, которые принимали котримоксазол и циклоспорин (например после трансплантации почек), отмечали транзиторное ухудшение функции почек. При одновременном применении триметоприма с препаратами, которые высвобождают катион в физиологическом р-ре и частично выделяются почками (например прокаинамидом, амантадином), может возникать угнетение этого процесса, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови как триметоприма, так и вышеупомянутых препаратов. У пациентов пожилого возраста при одновременном применении триметоприма и дигоксина может отмечаться повышение концентрации дигоксина в сыворотке крови. С осторожностью применяют у пациентов, которые принимают другие препараты, способные вызывать гиперкалиемию, включая калийсберегающие диуретики. Котримоксазол может повышать концентрацию свободной фракции метотрексата в плазме. При эффективном лечении котримоксазолом и необходимости одновременного применения метотрексата целесообразным является прием фолиевой кислоты. Препарат содержит этанол, поэтому одновременное применение с метронидазолом может вызывать дисульфирамовую реакцию — синдром непереносимости алкоголя. Влияние на результаты лабораторных исследований Котримоксазол может влиять на результаты исследований относительно определения степени конкурентного связывания метотрексата с белками плазмы в случаях, когда в качестве белка в исследованиях используют бактериальную дигидрофолат редуктазу с Lactobacillus casei. В случаях применения радиоиммунологического метода при определении степени конкурентного связывания метотрексата препарат на результаты не влияет. Триметоприм может также изменять (на 10%) результаты определения креатинина с использованием пикрината Яффе.   ПЕРЕДОЗИРОВКА:  максимальная доза препарата, которая переносится пациентом без осложнений, неизвестна. Симптомы передозировки: тошнота, рвота, головокружение, головная боль, спутанность сознания. В случае значительной передозировки триметоприма отмечалось угнетение функции костного мозга. В случае установленной, подозреваемой или случайной передозировки следует немедленно отменить препарат. В зависимости от состояния функции почек рекомендуется введение жидкости. Как триметоприм, так и сульфаметоксазол можно вывести из организма с помощью гемодиализа. Перитонеальный диализ неэффективен.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:  в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

CO-TRIMOXAZOLUM* J01E E01 Варшавский ФЗ Польфа АО конц. д/п инф. р-ра 480 мг/5 мл амп. 5 мл, № 10 Сульфаметоксазол 80 мг/мл Триметоприм 16 мг/мл Прочие ингредиенты: пропиленгликоль, этанол 96%, спирт бензиловый, натрия метабисульфит (E 223), натрия гидроксид, натрия гидроксида 10% раствор, вода для инъекций. № UA/3795/01/01 от 11.05.2011 до 11.05.2016   Фармакодинамика. Активность in vitro: сульфаметоксазол ингибирует синтез фолиевой кислоты путем конкурентного антагонизма с ПАБК, что является проявлением бактериостатического действия. Триметоприм является ингибитором бактериальной дигидрофолатредуктазы и в зависимости от условий оказывает бактерицидное или бактериостатическое действие. Таким образом, триметоприм и сульфаметоксазол блокируют две последовательные стадии биосинтеза пуринов, а затем нуклеиновых кислот, необходимых для многих бактерий, что приводит к значительному взаимному потенцированию активности in vitro обоих компонентов. Родство триметоприма дигидрофолатредуктазы млекопитающих приблизительно в 50 000 раз меньше по сравнению с родством триметоприма к бактериальному ферменту. Большое количество патогенных бактерий in vitro чувствительны к значительно меньшим концентрациям триметоприма и сульфаметоксазола по сравнению с концентрациями этих веществ в тканях, крови, моче и других жидкостях после применения рекомендованных доз. Действие in vitro не всегда свидетельствует о клинической эффективности препарата, потому следует учитывать, что положительные тесты на чувствительность можно получить только после применения субстрата без веществ, которые ингибируют этот процесс, особенно тимидина и тимина. Чувствительность котримоксазола in vitro:  

Микроорганизмы	MИК (Minimal Inhibitory Concentration), мкг/мл
Грамположительные
S. aureus	0,04–1,6
S. pneumoniae	0,05–1,5
S. pyogenes	0,015–0,4
E. faecalis	0,015–0,4
C. diphtheriae	0,05–0,15
L. monocytogenes	0,015–0,15
Грамотрицательные
E. coli	0,005 – >5
Klebsiella spp.	0,05–3,1
P. mirabilis	0,05–0,15
Serrratia marcescens	0,4–50
Salmonella spp.	0,05–0,15
Shigella spp.	0,02–0,5
H. influenzae	0,04–50
A. gonorrhoeae	0,15–3,1
N. meningitidis	0,01–1,6
P. aeruginosa	3,1–100
S. maltophilia	>32
Другие
Nocardia asteroides	1,5

  Фармакокинетика. Cmax сульфаметоксазола и триметоприма после в/в введения, определенная через 1 ч, является более высокой и достигается быстрее, чем после применения внутрь. Значительной разницы концентраций котримоксазола в плазме крови, T½ и элиминации после перорального и в/в введения не установлено. Триметоприм является слабой щелочью (pKa=7,3) с липофильними свойствами. Концентрация триметоприма в тканях выше таковой в плазме, особенно в легких и почках. Высокая концентрация триметоприма по сравнению с плазмой фиксируется в желчи, жидкости и тканях предстательной железы, мокроте, влагалищных выделениях. Концентрации триметоприма в грудном молоке, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости (интерстициальной) соответствуют таковым, необходимым для антибактериального действия. Триметоприм проникает в околоплодные воды и ткани плода, достигая там концентрации, близкой к той, которая отмечается в сыворотке беременной. Приблизительно 50% триметоприма связывается с белками плазмы. T½ у лиц с нормальной функцией почек составляет 8,6–17 ч. Не отмечено значимых отличий у лиц пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами. Метаболиты триметоприма выделяются в основном почками, приблизительно 50% — в неизмененном виде в течение 24 ч также почками. Сульфаметоксазол является слабой кислотой (pKa=6,0). Концентрация активной формы сульфаметоксазола в околоплодной жидкости, желчи, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, мокроте, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости составляет 20–50%. Приблизительно 66% сульфаметоксазола связывается с белками плазмы. T½ у лиц с нормальной функцией почек составляет 9–11 ч. У лиц с нарушением функции почек изменение T½ активной формы сульфаметоксазола не установлено, но отмечается удлинение T½ главного ацетилированного метаболита в случае, если клиренс креатинина составляет менее 25 мл/мин. Метаболиты сульфаметоксазола выделяются прежде всего почками, 15–30% — в неизмененном виде также почками. У пациентов пожилого возраста отмечается снижение почечного клиренса сульфаметоксазола.

показания

ПОКАЗАНИЯ:  показания к применению котримоксазола в форме концентрата для приготовления р-ра для инфузий такие же, как для пероральных форм. Проводились клинические исследования применения котримоксазола при таких заболеваниях:

• инфекции мочевыводящих путей: лечение тяжелых неосложненных инфекций мочевыводящих путей (при начальных явлениях неосложненных инфекций мочевыводящих путей рекомендуется отдавать предпочтение применению эффективного антибактериального монопрепарта по сравнению с комбинированным лечением);
• лечение и профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii);
• лечение и профилактика токсоплазмоза.

  ПРИМЕНЕНИЕ:  Бисептол 480, концентрат для приготовления р-ра для инфузий, предназначен только для в/в введения, и перед применением его следует развести. Препарат Бисептол 480 необходимо разводить непосредственно перед применением. При смешивании препарата Бисептол 480 с р-рами для инфузий полученную смесь необходимо энергично встряхивать до полного смешивания. В случае выявления осадка или кристаллов в разведенном концентрате его не следует вводить, а приготовить новый р-р для инфузий. Рекомендуемая схема разведения препарата Бисептол 480:

• ампула (5 мл) препарата Бисептол 480 в 125 мл р-ра для инфузий;
• ампула (10 мл) препарата Бисептол 480 в 250 мл р-ра для инфузий;
• ампула (15 мл) препарата Бисептол 480 в 500 мл р-ра для инфузий.

Для разведения препарата Бисептол 480 используют такие р-ры для инфузий:

• 5% и 10% р-р глюкозы;
• 0,9% р-р натрия хлорида;
• р-р Рингера;
• 0,45% р-р натрия хлорида с 2,5% р-ром глюкозы.

Не следует использовать другие р-ры для разведения препарата Бисептол 480. Приготовленный р-р препарата не смешивать с другими лекарственными средствами. Инфузия препарата должна длиться приблизительно 60–90 мин и зависит от степени гидратации пациента. Если больному противопоказано введение большого количества жидкости, допускается применение высокой концентрации котримоксазола — 5 мл в 75 мл 5% глюкозы. Готовый р-р препарата следует вводить не дольше 1 ч. Неиспользованный р-р вылить.   Острые инфекции Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет: по 2 ампулы (10 мл) каждые 12 ч. Дети в возрасте младше 12 лет: дозу следует разделить на 2 приема из расчета 30 мг сульфаметоксазола и 6 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки. Дети в возрасте 3–5 мес: 1,25 мл каждые 12 ч. Дети в возрасте 6 мес — 5 лет: 2,5 мл каждые 12 ч. Дети в возрасте 6–12 лет: 5 мл каждые 12 ч. В случае очень тяжелых инфекций во всех возрастных группах дозу можно повысить на 50%. Лечение должно длиться минимум 5 дней и в течение 2 дней после исчезновения симптомов заболевания.   Пациенты с почечной недостаточностью Взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше (данные касательно детей в возрасте до 12 лет отсутствуют) дозу следует подбирать в зависимости от клиренса креатинина.  

Клиренс креатинина, мл/мин	Рекомендуемая доза
>30	Обычная доза
15–30	½ обычной дозы
<15	Применение не рекомендуется

  Рекомендуется определять концентрацию сульфаметоксазола в сыворотке каждые 2–3 дня в образцах, взятых через 12 ч после введения препарата Бисептол 480. Если общая концентрация сульфаметоксазола превышает 150 мкг/мл, лечение следует прекратить до снижения его концентрации менее 120 мкг/мл.   Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii) Дозу разделяют на 2 приема из расчета 100 мг сульфаметоксазола и 20 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки. При возможности следует перейти на применение пероральной лекарственной формы. Курс лечения не должен превышать 14 дней. Целью терапии является достижение Cmax триметоприма в плазме до ≥5 мкг/мл.   Токсоплазмоз Для лечения или профилактики токсоплазмоза дозирование не установлено, и решение о применении препарата должно основываться на клиническом опыте врача. С целью профилактики предусматривается такое же дозирование, как при профилактике пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci). Пациенты пожилого возраста (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).