КОПЕГУС (COPEGUS)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:  повышенная чувствительность к рибавирину и другим компонентам препарата; период беременности и кормления грудью; тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца на протяжении предыдущих шести месяцев; тяжелые нарушения функции печени или некомпенсированный цирроз печени; гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия); лечение пегинтерфероном альфа–2а противопоказано при сочетанной инфекции ВИЧ–ВГС с циррозом печени по шкале Чайлд—Пью ≥6.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:  ниже указаны эффекты, отмечаемые в ≥1%, но <10% случаев у пациентов с вирусным гепатитом С и при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека, которые получали терапию комбинацией Пегасис/Копегус или монотерапию Пегасисом. Инфекционные заболевания: простой герпес, инфекции мочевыводящей системы, бронхит, кандидоз слизистой оболочки полости рта. Нарушения со стороны кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения. Эндокринные заболевания: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм. Нарушения со стороны нервной системы, психические нарушения: ухудшение памяти, нарушение вкуса, парестезия, гипестезия, тремор, слабость, нарушение настроения, повышенная возбудимость, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперестезия, потеря сознания. Нарушения со стороны органа зрения: ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах. Нарушения со стороны органа слуха: вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, периферические отеки, тахикардия, гиперемия. Нарушения со стороны респираторной системы: боль в груди, ринит, назофарингит, одышка при нагрузке, носовые кровотечения. Нарушения со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, язвы слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит. Нарушения со стороны кожных покровов: эритема, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенная потливость, ночная потливость. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях, судороги мышц, мышечная слабость, артрит. Репродуктивная система: импотенция. Общие проявления: гриппоподобные проявления, общая слабость, апатия, лихорадка, боль в грудной клетке, ощущение жажды. Нарушения со стороны лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина. Чаще всего возникают в начале лечения и устраняются одновременно с компенсаторным увеличением количества ретикулоцитов. Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина <10 г/л наблюдалось у 15% больных, которые получали комбинированное лечение Копегусом 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа–2а на протяжении 48 нед, и у 19% больных, которые получали комбинированное лечение Копегусом и интерфероном альфа–2а. При комбинированном применении Копегуса 800 мг и пегинтерферона альфа–2а на протяжении 24 нед гемоглобин снизился до <10 г/дл у 3% больных. Другие побочные эффекты, отмеченные у ≥1%, но ≤2% случаев у пациентов, применявших Пегасис/Копегус при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и ВИЧ: гиперлактацидемия, молочный ацидоз, гриппоподобная симптоматика, пневмония, апатия, звон в ушах, боль в области глотки и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия. Как и при применении других интерферонов, у больных, которые получали комбинированное лечение Пегасисом/Копегусом или монотерапию Пегасисом, были зафиксированы единичные случаи побочных явлений: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицид, передозировка, нарушение функции печени, жировая инфильтрация печени, холангит, злокачественные новообразования печени, пептическая язва, желудочно–кишечные кровотечения, панкреатит, аритмия, мерцающая аритмия, перикардит, аутоиммунные нарушения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тиреоидит, псориаз, ревматоидний артрит, СКВ), миозит, периферическая нейропатия, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с фатальным исходом, легочная эмболия, язва роговицы, кома и внутримозговое кровоизлияние, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, психотические нарушения, галлюцинации. Крайне редко интерфероны альфа, в том числе Пегасис, при применении в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином могут ассоциироваться с панцитопенией, в том числе апластической анемией. Комбинированная терапия Копегус + пегинтерферон альфа–2а у больных с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной, и у которых предыдущее лечение было прекращено вследствие гематологических побочных эффектов, достаточно не изучалась. При лечении таких больных необходимо учитывать риски и преимущества повторного лечения. Нарушения со стороны лабораторных показателей у пациентов при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека: нейтропения, тромбоцитопения, анемия. Побочные эффекты, которые наблюдаются у ≥10% пациентов с вирусным гепатитом С, в том числе у больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной, и при сочетанной инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ, которые применяли Пегасис/Копегус или монотерапию Пегасисом. Нарушение метаболизма и питание: анорексия, снижение массы тела. Со стороны психики: бессонница, раздражительность, депрессия, нарушение концентрации внимания. Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение. Со стороны дыхательной системы и органов середостения: одышка, кашель. Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, абдоминальная боль. Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи. Со стороны опорно–двигательной системы: миалгия, артралгия. Общие нарушения: слабость, лихорадка, озноб, реакция в месте введения, астения, боль. Хронический гепатит С у больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной В клиническом исследовании, в которое включены больные, у которых была неэффективная предыдущая терапия пегилированным интерфероном альфа–2b/рибавирином, получавших повторное лечение на протяжении 72 и 48 нед, пегинтерферон альфа-2а был преждевременно отменен у 12% больных, Копегус — у 13% больных вследствие развития побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей у пациентов, которые лечились на протяжении 72 нед. В группе с 48-недельной терапией пегинтерферон альфа-2а преждевременно был отменен у 6%, Копегус — у 7% больных. У больных с циррозом печени частота преждевременной отмены пегинтерферона альфа-2а и Копегуса была выше в группе пациентов, которые лечились на протяжении 72 нед (13 и 15%), по сравнению с группой 48-недельной терапии (6 и 6% соответственно). Пациенты, которым была отменена предыдущая терапия из-за гематологической токсичности, не включались в исследование. В другом клиническом исследовании больные с выраженным фиброзом или циррозом печени (3–6 баллов по шкале Ishak), нечувствительные к предыдущей терапии, включались в исследование с исходным количеством тромбоцитов 50 000/мм3 и получали лечение на протяжении 48 нед. В связи с высокой частотой выраженного фиброза/цирроза и низким исходным уровнем тромбоцитов у больных в этом исследовании, частота гематологических лабораторных отклонений от нормы в первые 20 нед исследования была такой: гемоглобин <10 г/дл, 26,3%; абсолютное количество нейтрофилов <750/мм3, 30% и тромбоциты <50 000/мм3, 13 %. Побочные эффекты, зарегистрированные в пострегистрационный период: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, красноклеточная аплазия, гомоцидные мысли. При комбинированном применении Копегуса с альфа-интерферонами были зарегистрированы дегидратация, отслоение сетчатки. Как и при применении других альфа-интерферонов, при применении Пегасиса в монотерапии или в комбинации с Копегусом сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:  психика и ЦНС: тяжелые эффекты со стороны ЦНС, особенно депрессия, гомоцидные мысли и попытки самоубийства были зарегистрированы у некоторых больных во время комбинированного лечения Копегусом и пегинтерфероном альфа-2 или интерфероном альфа-2а и даже на протяжении 6 мес после прекращения лечения. При применении альфа-интерферонов было зарегистрировано агрессивное поведение (иногда направленное против других), спутанность сознания и нарушения психического состояния. Больных необходимо постоянно контролировать на предмет симптомов психических нарушений. При возникновении таких симптомов необходимо учитывать серьезность побочных реакций и принять решение о соответствующей терапевтической коррекции. При сохранении или ухудшении симптомов или выявлении гомоцидных мыслей рекомендуется прекращение лечения Копегусом и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа–2а и наблюдение больного с применением психиатрической помощи в случае необходимости. Больные с имеющимися психическими нарушениями или психическими нарушениями в анамнезе: при принятии решения о необходимости назначения Копегуса в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а больным с имеющимися психическими нарушениями или психическими нарушениями в анамнезе, начало лечения возможно лишь после подбора индивидуальной тактики диагностики и медикаментозного лечения психических нарушений. Перед началом лечения необходимо также ознакомиться с инструкцией для медицинского применения пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а. Перед включением в исследования хронического гепатита С всем пациентам проводилась биопсия печени. Однако в определенных случаях (больные с 2 или 3 генотипом) лечение возможно без гистологического подтверждения. Решение о проведении биопсии печени перед началом лечения нужно принимать на основании современных рекомендаций по лечению. У больных с нормальным уровнем АлАТ прогрессирование фиброза происходит медленнее, чем у больных с повышенным уровнем АлАТ. При решении вопроса о лечении этот факт нужно принимать во внимание с учетом других факторов (генотип ВГС, возраст, внепеченочные проявления, риск передачи и прочие). Риск тератогенного действия: перед началом лечения Копегусом пациенты должны быть проинформированы о тератогенном действии рибавирина, необходимость применения надежной и продолжительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможные последствия в период беременности в случае ее возникновения во время лечения рибавирином. Канцерогенность: в некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro выявлено мутагенное действие рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено. Гемодиализ и сердечно–сосудистая система: снижение уровня гемоглобина к <100 г/л было зарегистрировано у 15% больных, которые получали лечение на протяжении 48 нед Копегусом в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и у 19% больных — в комбинации с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а на протяжении 24 нед у 3% больных уровень гемоглобина уменьшился до <100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением Копегуса, может ухудшать сердечную функцию или приводить к обострению ИБС. Поэтому Копегус нужно с осторожностью применять у больных с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг на протяжении лечения. При ухудшении сердечного статуса лечение рибавирином необходимо прекратить. Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или на время терапии необходимо тщательно наблюдать. У больных с заболеваниями сердца рекомендуется проводить ЭКГ до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелужочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость в прекращении лечения. Комбинированное лечение Копегусом и пегинтерфероном альфа-2а больных с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая терапия была неэффективная, и у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных явлений, достаточно не изучалось. При решении вопроса о повторном лечении необходимо тщательно оценить преимущества и риск. Тяжелые реакции повышенной чувствительности: при тяжелых аллергических реакциях (кропивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат нужно отменить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не требуют прерывания лечения. Функция печени: при развитии печеночной недостаточности лечение Копегусом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а следует прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АлАТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение необходимо прекратить. Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина изменяется у больных с нарушением функции почек со снижением клиренса. Перед применением Копегуса рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, желательно оценивать по клиренсу креатинина. Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме ( в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек с уровнем креатинина в сыворотке крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин сопровождается значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Не достаточно данных по безопасности и эффективности рибавирина относительно коррекции дозы в больных с уровнем креатинина в сыворотке крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин. Поэтому рибавирин может применяться у данной категории больных лишь в случае необходимости. Лечение нужно начинать (или продолжать в случае развития почечной недостаточности во время лечения) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина и с коррекцией в случае необходимости на протяжении всего периода лечения. Необходим постоянный мониторинг уровня гемоглобина во время лечения и применять меры коррекции в случае необходимости на протяжении всего периода лечения. Изменения со стороны органа зрения: при комбинированном применении с альфа–интерферонами зарегистрированы частные случаи ретинопатии, которая включала кровоизлияния в сетчатку, хлопкоподобные пятна, отек диска зрительного нерва, невропатию зрительного нерва, обструкцию артерий или вен сетчатки, которая может привести к потери зрения. Перед применением Копегуса рекомендовано провести обследование органов зрения. При снижении или потере зрения больному нужно немедленно провести полное обследование глаз. Больным с имеющимися нарушениями со стороны органа зрения (например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) необходимо проводить периодическое офтальмологическое обследование во время комбинированного лечения альфа-интерферонами. Комбинированное лечение с альфа-интерфероном необходимо прекратить у больных с нарушениями со стороны органа зрения, которые впервые возникли, и с прогрессированием нарушений со стороны органа зрения. Пациенты после трансплантации: безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегасис плюс Копегус не установлена у пациентов с трансплантацией печени и других органов. Как и при применении других альфа-интерферонов, при применении Пегасиса как монотерапии или в комбинации с Копегусом сообщались случаи отторжения трансплантата печени и почек. Сочетанная инфекция ВИЧ–ВГС: в исследовании NR15961 у больных, которые получали лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактоцидоза составляет 3%. У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ–ВГС, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоцидоз, периферическая невропатия, панкреатит). У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ–ВГС и распространенным циррозом, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, повышается риск декомпенсации функций печени и возможности летального исхода при комбинированном применении с Копегусом и интерферонами. Исходные факторы больных с сочетанной инфекцией ВИЧ–ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печени: повышение уровня билирубина в плазме крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и Копегуса с высокоэффективной антиретровирусной терапией. Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии. Во время лечения больных с сочетанной инфекцией необходим постоянный мониторинг показателя Чайлд-Пью и в случае достижения показателя Чайлд-Пью 7 и более, немедленно прекратить лечение. Одновременное назначение Копегуса и диданозина не рекомендуется в связи с риском развития митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения Копегуса и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности. Лабораторные показатели: перед началом лечения, на 2 и 4 нед, а потом регулярно, по необходимости, следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический анализ крови, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержание креатинина в плазме крови, уровень мочевой кислоты). Рекомендованные нормы лабораторных показателей при лечении:

• гемоглобин: ≥120 г/л ( у женщин); ≥130 г/л ( у мужчин);
• тромбоциты: ≥90000/мм3;
• нейтрофилы: ≥1500/мм3;
• для пациентов с сочетанной инфекцией вирусного гепатита С и вируса иммунодефицита человека:

CD4+ ≥200/мкл или CD4+≥ 100/мкл — <200/мкл и HIV-1 РНК <5000 копий/мл, используя Ампликор HIV–1 Монитор Тест, v 1,5. В литературе описано возникновение панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и угнетение функции костного мозга на протяжении 3–7 нед после одновременного применения рибавирина и азатиоприна. Указанные проявления миелотоксичности были обратными на протяжении 4–6 нед после отмены противовирусной терапии и сопутствующего применения азатиоприна, и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов. У женщин детородного возраста необходимо ежемесячно во время лечения и на протяжении 4 мес после окончания проводить тест на беременность. Женщинам — партнерам мужчин, которые получают лечение Копегусом, необходимо ежемесячно во время лечения и на протяжении 4 месяцев после окончания проводить постоянные тесты на беременность. Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении Копегуса вследствие гемодиализа. Поэтому необходим постоянный мониторинг уровня мочевой кислоты на предмет развития подагры. Нарушения со стороны зубов и периодонта: при комбинированном применении Копегуса и пегинтерферона альфа-2а были зарегистрированы нарушения со стороны зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов. Во время продолжительного лечения Копегусом и пегинтерфероном альфа-2а возникает сухость во рту, оказывая повреждающее действие на зубы и слизистые оболочки ротовой полости. Больным рекомендуется тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно посещать стоматолога. Кроме того, у некоторых больных может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательное ополаскивание ротовой полости. Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: контакт препарата с внешней средой необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов. Применение в период беременности и кормления грудью. Копегус не следует применять в период беременности. Лечение Копегусом может быть начато лишь после получения негативного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Необходимо избегать беременности у женщин — партнерш мужчин, которые получают Копегус. Рибавирин скапливается внтуриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях у животных рибавирин вызвал изменения в сперме в дозах, которые ниже по сравнению с клиническими. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, который содержится в сперме, тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки. В связи с возможным тератогенным и эмбриотоксическим действием Копегуса женщинам и мужчинам необходима надежная контрацепция двумя методами одновременно во время лечения и на протяжении 4 мес после окончания. Женщинам — партнершам мужчин-пациентов, которые получают лечение рибавирином, необходима надежная контрацепция двумя методами одновременно во время лечения и на протяжении 7 мес после окончания. Тест на беременность необходимо проводить один раз в месяц во время лечения. При возникновении беременности во время лечения и на протяжении 4 мес после его окончания пациентов необходимо проинформировать о существенном риске возникновения тератогенного действия. Неизвестно, выделяется ли Копегус в грудное молоко, поэтому врачу следует тщательно сопоставить потенциальный риск влияния препарата на новорожденного и возможную пользу для матери. Дети. Не рекомендовано применять Копегус детям в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в комбинации с интерфероном альфа у данной категории пациентов не установлены. Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами Копегус не влияет или почти не влияет на способность к управлению транспортным средством или работе с механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа такое влияние возможно. Поэтому пациентам, у которых возникает повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания на протяжении лечения, следует воздерживаться от управления транспортным средством и работы с механизмами.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:  концентрации рибавирина являются сравнимыми при монотерапии или в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b. После завершения курса терапии Копегусом период потенциального взаимодействия длится до 2 мес в связи с продолжительным Т½. Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредствован цитохромом P450. Рибавирин не подавляет ферменты системы цитохрома P450. Рибавирин не является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов P450. Антацидные препараты. Прием антацидных средств, содержащих алюминий, магний и симетикон, снижает биодоступность препарата. Снижение биодоступности связано с отсроченным транзитом рибавирина или модифицированного pH. Такое взаимодействие считается клинически малозначимым. Нуклеозидные препараты. Применение Копегуса в период лечения зидовудином (азидотимидином) и/или ставудином при имеющейся ВИЧ-инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что может привести к виремии ВИЧ и будет требовать изменения схемы лечения. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК ВИЧ у пациентов, которые получают одновременное лечение Копегусом и зидовудином и/или ставудином. При увеличении уровня РНК ВИЧ вопрос об одновременном применении Копегуса с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть. Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активных метаболитов в крови. Комбинированный прием этих препаратов может обусловить развитие фатальной печеночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита и гиперлактатемии или молочно-кислого ацидоза. Больные с сочетанной инфекцией ВИЧ–ВГС. Не выявлено взаимодействия Копегуса и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, ставудин). Ухудшение клинической картины анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ инфекции, хотя точный механизм этого явления не известный. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском возникновения анемии. При возникновении анемии во время одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме лечения. Это особенно важно у больных с анамнезом анемии, индуцированной зидовудином. Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может привести к кумуляции 6–метилтиоинозин монофосфата, который ассоциируется с миелотоксичностю у больных, которые получали азатиоприн. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления токсичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.   ПЕРЕДОЗИРОВКА:  случаи передозировки при клиническом исследовании препарата не описаны. У лиц, которые получали дозы превышающие более чем в 4 раза максимальные рекомендованные дозы, наблюдалась гипокальциемия и гипомагниемия. У многих из указанных случаев рибавирин вводился в/в. Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:  при температуре до 30 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

RIBAVIRINUM J05A B04 Roche табл. п/плен. оболочкой 200 мг, № 42, № 168 Рибавирин 200 мг № UA/8616/01/01 от 22.07.2008 до 22.07.2013   Фармакодинамика. Копегус — синтетический аналог нуклеозида, который in vitro активен относительно некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, по которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа-2а оказывает действие против вируса гепатита С (HCV), неизвестен. Копегус не оказывает существенного влияния на исходную вирусную кинетику на протяжении первых 4–6 мес у больных, которые получали комбинированное лечение Копегусом и пегинтерфероном альфа–2а или интерфероном альфа–2а. Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (HCV-РНК) или на улучшение морфологической картины печени с 6 до 12 мес лечения и на протяжении последующих 6 мес наблюдения. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что рибавирин в комбинированной терапии с интерфероном альфа эффективен в лечении больных хроническим гепатитом С, включая больных с циррозом печени в фазе компенсации.   Фармакокинетика Всасывание. Рибавирин быстро всасывается при приеме внутрь; время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 1–2 ч. Средняя терминальная фаза полувыведения после приема однократной пероральной дозы составляет от 140 до 160 ч. По данным исследований всасывание рибавирина достигает приблизительно 10% меченой изотопом дозы. Поскольку абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65%, что наблюдается при первичном метаболизме, существует прямая зависимость между дозой и уровнем всасывания при применении рибавирина в обычных дозах от 200 до 1200 мг. Средний клиренс Копегуса после приема разовой пероральной дозы 600 мг составляет от 22 до 29 л/ч. Объем распределения — 4500 л. Была установлена высокая фармакокинетическая интер– и интравариабельность у лиц после приема разовой пероральной дозы Копегуса (вариабельность среди лиц ≤ 25% для AUC и максимальной концентрации), что может быть связано с интенсивным метаболизмом при первичном прохождении. Влияние пищи. Биодоступность рибавирина при разовом приеме внутрь в дозе 600 мг повышалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Время всасывания и концентрация рибавирина повышались соответственно на 42 и 66% при применении препарата с пищей, обогащенной жирами. Для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови желательно принимать его во время еды. Распределение. Рибавирин быстро и стабильно распределяется во все клетки с кажущимся объемом распределения 850 л. Это распределение зависит от нуклеозида, который содержит натрий, и присутствует во всех типах клеток. Это предопределяет накопление рибавирина в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта предопределяет высокий объем распределения рибавирина. Рибавирин не связывается с белками плазмы крови. Метаболизм. Два пути метаболизма рибавирина. 1. Путь обратимого фосфорилирования. 2. Путь преобразования, включающий дерибозилирование и гидролиз амида с образованием метаболита карбоновой кислоты триазола. Триазол карбоновой кислоты и триазола карбоксамид — основные метаболиты. Система фермента цитохрома Р450 не принимает участия в метаболизме рибавирина. Выведение. Почечная экскреция и метаболизм являются основными путями элиминации рибавирина у животных и в организме человека. У человека около 61% меченного радиоизотопом рибавирина при приеме внутрь в дозе 600 мг выводилось с мочой за 336 ч, из них рибавирин в неизмененном виде составлял 17%. Метаболиты рибавирина, карбоксамид и карбоновая кислота также выводились с мочой. При применении в дозе 600 мг 2 раза в сутки равновесное состояние достигалось на протяжении 4 нед. Насыщение достигалось при концентрации препарата в плазме крови 2,2 нг/мл. При многократном применении рибавирин накапливается в 6 раз интенсивнее, чем при однократном. Вследствие интенсивного распределения максимальный период полувыведения при однократном пероральном приеме составляет приблизительно 140—160 ч. При многократном приеме препарата период полувыведения увеличивается до 300 ч. Больные с нарушением функции почек. При однократном введении рибавирина его фармакокинетика изменялась (повышались значения AUC и максимальной концентрации) у больных с нарушением функции почек по сравнению с контрольной группой пациентов с клиренсом креатинина >90 мл/мин. Клиренс рибавирина значительно снижался у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин. Недостаточно данных о безопасности и эффективности рибавирина относительно коррекции дозы у больных с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин. Гемодиализ не влияет на концентрацию рибавирина в плазме крови. Больные с нарушениями функции печени. Фармакокинетика после однократного приема у пациентов с легкой, умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью не отличается от таковой в контрольной группе. Лица пожилого возраста (старше 65 лет). Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводили. Хотя при исследовании фармакокинетики во всей популяции возраст не был ключевым фактором в кинетике рибавирина, определяющим фактором является функция почек. Больные в возрасте младше 18 лет. У больных в возрасте младше 18 лет особенности фармакокинетики не были изучены в полном объеме. Копегус в комбинации с интерфероном альфа назначают для лечения пациентов с хроническим гепатитом С только в возрасте старше 18 лет.   Фармакокинетика в популяциях Масса тела и раса были статистически значимыми независимыми переменными в модели клиренса рибавирина, однако только влияние массы тела было клинически значимым. Клиренс увеличивался от диапазона массы тела и варьировал от 17,7 до 24,8 л/час в зависимости от массы тела от 44 до 155 кг. Клиренс креатинина (при минимальном уровне 34 мл/мин) не влиял на клиренс рибавирина.

показания

ПОКАЗАНИЯ:  Копегус показан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, в сыворотке крови которых определяли РНК HCV, включая больных с циррозом печени в фазе компенсации. Комбинированное лечение с пегинтерфероном альфа–2а пациентов с коинфекцией ВИЧ–ВГС с клинически стабильным течением ВИЧ–инфекции, в том числе при компенсированном циррозе. Комбинированная терапия Копегусом и пегинтерфероном альфа–2а больных, у которых предыдущее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) при монотерапии или в комбинации с рибавирином было неэффективным.   ПРИМЕНЕНИЕ:  Копегус назначают внутрь взрослым в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Перед началом лечения необходимо подробно ознакомиться с инструкцией по применению препаратов пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.   Лечение в комбинации с Пегасисом (пегинтерфероном альфа-2а) Рекомендуемые дозы Копегуса в комбинации с Пегасисом зависят от массы тела больного. Суточную дозу препарата распределяют на два приема (утром и вечером) и принимают во время еды.   Хронический гепатит С При комбинированной терапии продолжительность лечения и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (табл. 1). Для пациентов с 1 генотипом ВГС, у которых через 4 нед терапии определяется РНК—ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность терапии должна составлять 48 нед. Лечение на протяжении 24 нед рекомендовано пациентам с 1 генотипом ВГС с низкой исходной вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл) и пациентам, инфицированным 4 генотипом ВГС, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется РНК–ВГС, и которая остается негативной через 24 нед терапии. Однако при лечении на протяжении 24 нед риск рецидива более высокий в сравнении с лечением на протяжении 48 нед. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень развития фиброза. С осторожностью назначают сокращенный курс лечения пациентам с 1 генотипом ВГС и высокой исходной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии не определяется РНК–ВГС, и которая остается негативной через 24 нед лечения. У пациентов со 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 нед терапии определяется РНК–ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки к лечению, его продолжительность должна составлять 24 нед. Лечение на протяжении 16 нед рекомендовано пациентам со 2 и 3 генотипом ВГС и низкой исходной вирусной нагрузкой, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется ВГС. Однако при лечении на протяжении 16 нед риск рецидива выше по сравнению с лечением на протяжении 24 нед. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень развития фиброза. С осторожностью нужно назначать сокращенный курс лечения пациентам со 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 нед терапии не определяется ВГС. Вопрос о сокращении продолжительности лечения у пациентов со 2 и 3 генотипами ВГС, с низкой исходной вирусной нагрузкой, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется ВГС, необходимо рассматривать с большой осторожностью, поскольку сокращение продолжительности лечения может иметь существенное негативное влияние на стойкий вирусологический ответ. Рекомендованная доза рибавирина для пациентов с 5 и 6 генотипами вируса составляет 1000–1200 мг/сут на протяжении 48 нед.   Таблица 1 Режим дозирования Пегасиса и рибавирина  

Генотип	Суточная доза Копегуса	Продолжительность лечения	Количество таблеток по 200 мг
Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом*	<75 кг = 1000 мг (75 кг = 1200 мг	24 нед или 48 нед	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом*	<75 кг = 1000 мг (75 кг = 1200 мг	48 нед	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 4 с быстрым вирусным ответом*	<75 кг = 1000 мг (75 кг = 1200 мг	24 нед или 48 нед	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1 или 4 без быстрого вирусного ответа	<75 кг = 1000 мг (75 кг = 1200 мг	48 нед	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 2, 3, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом**	800 мг (независимо от массы тела)	16 нед или 24 нед	4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2, 3, высокая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом**	800 мг (независимо от массы тела)	24 нед	4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2, 3, без быстрого вирусного ответа	800 мг (независимо от массы тела)	24 нед	4 (2 утром; 2 вечером)

  * Быстрый вирусный ответ — отсутствие РНК–ВГС при определении через 4 нед и через 24 нед лечения. ** Быстрый вирусный ответ — негативная РНК–ВГС при определении через 4 нед.   Низкая вирусная нагрузка — ≤ 800 000 МЕ/мл. Высокая вирусная нагрузка — > 800 000 МЕ/мл. Лечение больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной. Рекомендованная доза 1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг в комбинации с 180 мкг пегинтерферона альфа–2а на протяжении 72 нед при 1 и 4 генотипе и 48 нед — при 2 и 3 генотипе. Применять Копегус рекомендовано во время приема пищи.   Сочетанная инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека Копегус 800 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 нед независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии рибавирином в дозе >800 мг с пегинтерфероном альфа-2а и продолжительностью <48 нед не установлена.   Лечение в комбинации с Рофероном-А (интерфероном альфа-2а) Рекомендованные дозы Копегуса в комбинации с р–ром для инъекций интерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного (см.таблицу 2). Продолжительность лечения: пациентам необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 6 мес. Больным вирусным гепатитом С 1-го генотипа следует проводить комбинированную терапию на протяжении 48 нед. Больным вирусным гепатитом С других генотипов можно продлить терапию до 48 нед при наличии других патогенетических факторов (высокая концентрация вируса, мужской пол, возраст >40 лет, распространенный фиброз).   Таблица 2 Режим дозирования Роферона-А и рибавирина  

Масса тела, кг	Суточная доза Копегуса, мг	Продолжительность лечения, нед	Количество таблеток по 200 мг
<75	1000	24 или 48	5 (2 утром, 3 — вечером)
≥75	1200	24 или 48	6 (3 утром, 3 — вечером)

  Если в период комбинированного лечения Копегусом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций (см. коррекции дозы в табл. 3). Если возникли признаки непереносимости препарата после корректирования дозы, лечение необходимо прекратить.   Таблица 3 Указания относительно коррекции дозы  

Лабораторный показатель, г/л	Снизить только дозу Копегуса до 600 мг/сут, если1	Прекратить применение Копегуса, если2
Гемоглобин: пациенты без сердечных заболеваний в анамнезе	<100	<85
Гемоглобин: пациенты с хроническими сердечными заболеваниями в анамнезе	Снижение уровня гемоглобина ≥20 г/л на протяжении любых 4 нед во время лечения (продолжительное снижение дозы)	<120 после снижения дозы на протяжении 4 нед

  1  По 1 таблетке (200 мг) утром и по 2 таблетки (200 мг) вечером; 2после исчезновения побочных эффектов дозу Копегуса можно восстановить до 600 мг/сут, потом повысить до 800 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.   Применение при нарушении функции почек Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме (в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождается значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Не достаточно данных по безопасности и эффективности рибавирина относительно коррекции дозы у больных с уровнем креатинина в сыворотке крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин, которые находятся или не находятся на гемодиализе. Поэтому рибавирин может применяться у данной категории больных лишь в случае необходимости. Лечение нужно начинать ( или продолжать в случае развития почечной недостаточности во время лечения) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина и с мерами коррекции в случае необходимости на протяжении всего периода лечения. Терапия Копегусом возможна в терминальной стадии заболевания почек, которые находятся на постоянном гемодиализе. У таких больных, большинство из которых получают гемопоэтический фактор роста, Копегус может с безопасностью применяться в дозе 200 мг/сут. У больных с терминальной стадией заболевания почек, которые находятся на постоянном гемодиализе и получают суточную дозу Копегуса 200 мг, плазмовая экспозиция рибавирина приблизительно на 20% ниже в сравнении с больными без нарушения функции почек, которые получали стандартную суточную дозу Копегуса 1000/1200 мг.   Применение при печеночной недостаточности Коррекции дозы Копегуса у пациентов с нарушенной функцией печени не требуется.   Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет) Перед применением Копегуса необходимо оценить функцию почек.   Применение у пациентов в возрасте моложе 18 лет Безопасность и эффективность Копегуса в комбинации с интерфероном альфа у этой группы пациентов не оценивали. Не рекомендуется применять Копегус у пациентов в возрасте младше 18 лет.