РЕВОЛАД™ (REVOLADE)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту препарата.  

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: по данным клинических исследований пациентов с ИТП, общая частота возникновения побочных эффектов у больных, которые принимали эльтромбопаг, составляла 82% (средняя продолжительность приема эльтромбопага была 304 сут). Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным частоту определить невозможно). Инфекции и инвазии: нечасто — фарингиты, инфекции мочевыводящих путей, грипп, назофарингит, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекции верхних дыхательных путей. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные (включая кисты и полипы): нечасто — ректосигмоидный рак. Со стороны кровеносной и лимфатической системы: нечасто — анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, повышение уровня гемоглобина, увеличение уровня палочкоядерных нейтрофилов, снижение уровня гемоглобина, наличие миелоцитов, тромбоцитоз, уменьшение уровня лейкоцитов. Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность. Метаболические нарушения: нечасто — анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Со стороны психики: часто — бессонница; нечасто — нарушение сна, беспокойство, депрессия, апатия, изменения настроения, плаксивость. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — парестезии; нечасто — головокружение, изменение вкусовых ощущений, гипостезия, сонливость, мигрень, тремор, нарушение равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушения артикуляции, токсическая нейропатия, сосудистая головная боль. Со стороны органов зрения: часто — катаракта, сухость глаз; нечасто — нечеткость зрения, лентикулярное помутнение, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные геморрагии, боль в глазах, повышенное слезотечение, ретинальные геморрагии, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, нарушение тестов остроты зрения, блефарит и кератоконъюнктивит. Со стороны органов слуха: нечасто − боль в ушах, вертиго. Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто − тахикардия, острый инфаркт миокарда, кардиоваскулярные нарушения, цианоз, сердцебиение, синусовая тахикардия, удлинение интервала Q–T на ЭКГ, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболия, приливы, тромбофлебит поверхностных вен, покраснение лица, гематома. Со стороны дыхательной системы: нечасто — носовые кровотечения, легочная эмболия, инфаркт легких, кашель, неприятные ощущения в носовой полости, появление пузырьков и боль в ротоглотке, осложнение со стороны назальных синусов, синдром ночного апноэ. Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, запоры, боль в верхней части живота; нечасто — желудочно-кишечный дискомфорт, ощущение вздутия живота, сухость в полости рта, диспепсия, рвота, боль в животе, кровоточивость десен, глоссодиния, геморрой, кровотечение в полости рта, болезненность живота, обесцвечивание испражнений, вздутие, пищевое отравление, частая дефекация, гематемезис, дискомфорт в полости рта. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — увеличение уровня АлАT, АсАТ и билирубина в крови, нарушение функции печени; нечасто — холестаз, поражение печени, гепатит. Увеличение уровней АлАT и АсАТ могут возникать одновременно, хотя и с меньшей частотой. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — высыпание, зуд, алопеция; нечасто — экхимозы, гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, ночное потоотделение, нарушение пигментации, обесцвечивание кожи, шелушение кожи, отек лица. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, миалгия, судороги, боль в костях; нечасто — мышечная слабость, боль в конечностях, ощущение тяжести. Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, увеличение уровня мочевины и креатинина в крови, увеличение соотношения протеин/креатинин в моче. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — усталость, периферический отек; нечасто — боль в груди, в том числе не сердечно-сосудистого происхождения, ощущение жара, боль, геморрагии в месте пункции сосудов, астения, ощущение тревоги, неопределенные нарушения, воспаление ран, гриппообразные заболевания, недомогание, воспаление слизистых оболочек, пирексия, ощущение постороннего тела. Лабораторные данные: нечасто — повышение уровня альбумина в крови, ЩФ в крови, увеличение общего уровня белков, увеличение массы тела, уменьшение уровня альбумина в крови, увеличение уровня рН мочи. Другие: нечасто — ушибы, солнечные ожоги. Тромбоцитопения после прекращения лечения. По данным клинических исследований, отмечено транзиторное уменьшение уровня тромбоцитов ниже начального уровня после прекращения лечения. Увеличение уровня ретикулина в костном мозге. По данным клинических исследований, не выявлено признаков клинически значимых нарушений костного мозга или клинических признаков, которые бы свидетельствовали о нарушении функции костного мозга. У одного пациента лечение эльтромбопагом было прекращено в связи с появлением ретикулина в костном мозгу.  

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: диагноз ИТП у взрослых, включая пациентов пожилого возраста, должен быть подтвержден отсутствием других заболеваний, которые сопровождаются симптомами тромбоцитопении. Следует отдавать предпочтение проведению биопсии или аспирации костного мозга во время болезни и лечения, особенно у пациентов в возрасте старше 60 лет с системными симптомами и признаками нарушений. Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая тромбоцитопению, индуцированную химиотерапией и миелодиспластический синдром, не установлена. Риск гепатотоксичности. Применение эльтромбопага может вызывать нарушение функции печени. Во время клинических исследований отмечали повышение уровня сывороточных АлАT, АсАТ и билирубина. Эти нарушения были легкими (степень 1–2), имели обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. Следует измерять уровень сывороточных АлАT, АсАТ и билирубина перед началом лечения эльтромбопагом, каждые 2 нед во время коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации режима дозирования. При появлении изменений в печеночных тестах необходимо провести повторное определение на протяжении 3–5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом необходимо при повышении уровня АлАT более чем в 3 раза от верхней границы нормы, а также при прогрессировании процесса, персистенции процесса ≥4 нед, сопутствующем повышении уровня прямого билирубина, появлении сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации. Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Тромботические/тромбоэмболические осложнения. У пациентов с ИТП могут возникать тромбоэмболические осложнения. Повышение уровня тромбоцитов выше нормальных параметров теоретически повышает риск возникновения тромботических/тромбоэмболических осложнений. По данным клинических исследований с эльтромбопагом, случаи тромбоэмболий отмечали при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например дефицит фактора V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, продолжительный период иммобилизации, пациентам со злокачественными новообразованиями, при одновременном приеме контрацептивов и гормональной заместительной терапии, при хирургических вмешательствах/травмах, ожирении, курении. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста больше соответствующего уровня необходимо решать вопрос о снижении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом. Всегда следует учитывать баланс риск/польза при лечении пациентов с риском возникновения тромбоэмболии любой этиологии. У пациентов с хроническими заболеваниями печени, которые принимали эльтромбопаг в дозе 75 мг/сут на протяжении 2 нед для подготовки к инвазивным процедурам, выявлен повышенный риск возникновения тромбоэмболических осложнений. Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью ≥7), если потенциальная польза от применения не будет превалировать над риском тромбоза портальных вен. Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом. После прекращения лечения эльтромбопагом может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается к начальному уровню на протяжении 2 нед, что повышает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях служит причиной кровотечений. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне применения антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения приема эльтромбопага лечение ИТП рекомендуется восстановить согласно существующим клиническим рекомендациям. Как дополнительные меры можно применять прекращение антикоагулянтной и/или антитромботической терапии, пересмотр антикоагулянтной или тромбоцитарной поддержки. Количество тромбоцитов следует проверять каждую неделю на протяжении 4 нед после прекращения лечения эльтромбопагом. Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза. Эльтромбопаг может повышать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозгу. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено. Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозирования эльтромбопага ежемесячно следует делать полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. В случае появления незрелых или диспластичных клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови для выявления новых или углубления уже существующих морфологических нарушений (например разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопении. Если у пациента появляются новые или углубляются морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окраску мазка для определения фиброза. Злокачественные новообразования и их прогрессирование. Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые служат причиной развития клеток — предшественников тромбопоэза, их дифференцировки и продукции тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены главным образом на поверхности клеток миелоидного происхождения. Относительно агонистов тромбопоэтиновых рецепторов существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессирование существующих гемобластов, таких как миелодиспластический синдром. Катаракта. По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага отмечали случаи возникновения катаракты. Клиническое значение этого неизвестно. Рекомендуется наблюдение с целью выявления катаракты. Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом. В случае снижения терапевтического эффекта или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержимого ретикулиновых волокон в костном мозгу. Период беременности или кормления грудью. Нет достаточных данных относительно применения эльтромбопага у беременных. По данным исследований на животных, выявлена репродуктивная токсичность препарата. Потенциальный риск для человека неизвестен. Препарат не рекомендуется применять в период беременности и для лечения женщин репродуктивного возраста, которые не пользуются средствами контрацепции. Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск для грудного ребенка. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения препаратом, принимая во внимание ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка. Дети. Препарат не рекомендуется для лечения детей в связи с недостаточностью данных относительно эффективности и безопасности препарата для этой категории пациентов. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований относительно изучения влияния эльтромбопага на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами не проводили. Вредного влияния на вышеупомянутую способность, базируясь на фармакологических свойствах эльтромбопага, не ожидается, но учитывая профиль побочных действий препарата рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Исследование in vitro продемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 — organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также продемонстрировало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP — breast cancer resistance protein). По данным исследований относительно изучения медикаментозного взаимодействия при одновременном применении эльтромбопага и розувастатина отмечали увеличение плазменной концентрации розувастатина. Можно ожидать также взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА, включая правастатин, симвастатин и ловастатин, однако клинически значимого взаимодействия между эльтромбопагом, аторвастином или флувастином не ожидается. При одновременном применении с эльтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные действия, вызванные статинами. Субстраты OATP1B1 и BCRP. Применять эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например метотрексатом) и BCRP (например топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью. Субстраты цитохрома Р450. В исследованиях по использованию печеночных микросом человека было установлено, что эльтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP 450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и тормозит CYP 2C8 и CYP 2C9, если при измерении использовать паклитаксел и диклофенак как и тестовые субстраты. Применение эльтромбопага не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При одновременном применении эльтромбопага и субстратов СYP 450 клинически значимого взаимодействия не ожидается. Поливалентные катионы (хелатные соединения). Эльтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Антациды, молочные продукты и другие продукты, которые содержат поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 4 ч до или после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага. Взаимодействие с пищей. Прием одной дозы Револада в 50 мг одновременно со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жира (молочные продукты) уменьшает плазменную концентрацию эльтромбопага AUC на 59% и Сmax — на 65%. Пища с низким содержанием кальция (<50 мг кальция) (фрукты, постная ветчина, говядина, неконцентрированный фруктовый сок, неконцентрированное соевое молоко, хлебные злаки) существенно не влияет на плазменную концентрацию эльтромбопага независимо от содержания жира и калорий. Лопинавир/ритонавир. Одновременное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром может снижать концентрацию эльтромбопага. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. С целью правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром. Лекарственные средства для лечения ИТП. В клинических исследованиях вместе с эльтромбопагом применялись другие лекарственные средства для лечения ИТП, включая кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, в/в иммуноглобулины, анти-D-иммуноглобулин. При сочетанном применении эльтромбопага с другими препаратами для лечения ИТП необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов во избежание превышения их количества выше рекомендуемых границ.  

ПЕРЕДОЗИРОВКА: Симптомы. Во время клинических исследований отмечали один случай передозировки, когда пациент принял 5000 мг эльтромбопага. Сообщение о побочных действиях включало умеренное высыпание, транзиторную брадикардию, утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Уровень печеночных ферментов, который измеряли между 2-м и 18-м днем после передозировки, повысился в 1,6 раза выше верхней границы нормы для АсАТ, в 3,9 раза — для АлАТ и в 2,4 раза — для общего билирубина. Количество тромбоцитов составляло 672 000/мкл на 18-й день после передозировки, максимальный уровень тромбоцитов составлял 929 000/мкл. Все побочные реакции исчезли после лечения без осложнений. Лечение. В результате передозировки количество тромбоцитов может чрезмерно увеличиться и вызвать тромботические/тромбоэмболические осложнения. При передозировке следует принять препараты, содержащие катионы кальция, алюминия или магния, для образования хелатных соединений с эльтромбопагом и ограничения его абсорбции. Тщательно контролировать уровень тромбоцитов. Повторно инициировать лечение эльтромбопагом согласно приведенным рекомендациям. Поскольку эльтромбопаг не выделяется почками в значительном количестве и в большой степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не будет эффективным методом элиминации эльтромбопага.  

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре ниже 30 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

ELTROMBOPAG B02B X05 Glaxo Operations UK Limited табл. п/о 25 мг, № 28

• Эльтромбопаг 25 мг

№ UA/11300/01/01 от 06.01.2011 до 06.01.2016   табл. п/о 50 мг, № 14

• Эльтромбопаг 50 мг

№ UA/11300/01/02 от 06.01.2011 до 06.01.2016  

Фармакодинамика. Тромбопоэтин является основным цитокином, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и является эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, похожих, но не идентичных тем, которые запускаются эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференцировку мегакариоцитов из клеток-предшественников в костном мозгу. Эльтромбопаг отличается от тромбопоэтина по влиянию на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, эльтромбопаг не усиливает агрегацию нормальных тромбоцитов человека, индуцированную аденозиндифосфатом (АДФ), или индуцирует Р-селективную экспрессию. Эльтромбопаг не является антагонистом агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ или коллагеном.  

Фармакокинетика. Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой такие: при применении препарата в дозе 50 мг/сут Сmax будет составлять 8,01 мкг/мл (6,73; 9,53), а AUC — 108 мкг/ч/мл (88, 134). При применении препарата в дозе 75 мг/сут Сmax составит 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC — 168 мкг/ч/мл (143, 198). Абсорбция и биодоступность. Сmax эльтромбопага достигается через 2–6 ч после перорального применения. Сочетанное применение с антацидами и другими продуктами, которые содержат поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки, существенно снижает концентрацию эльтромбопага. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Базируясь на экскреции с мочой и выводе метаболитов с калом, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы в 75 мг эльтромбопага составляет около 52%. Распределение. Эльтромбопаг большей частью связывается с белками плазмы крови человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом для белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом для Р-гликопротеина и для транспортных полипептидов органических анионов. Метаболизм. Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг отвечал приблизительно за 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначимые метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также были выявлены. Основываясь на данных исследования на человеке с меченным радиоактивным эльтромбопагом, можно ожидать, что около 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro, было идентифицировано, что изоэнзимы CYP 1A2 и CYP 2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию и бактерии из нижних отделов ЖКТ могут отвечать за процесс расщепления препарата. Элиминация. Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Выводится эльтромбопаг преимущественно с калом (59%), 31% дозы оказывается в моче в виде метаболитов. Неизмененного эльтромбопага в моче не выявлено. Неизмененный эльтромбопаг, который экскретируется с калом, составляет около 20% дозы. Т½ эльтромбопага из плазмы крови составляет около 21–32 ч. Фармакокинетические взаимодействия. Основываясь на исследованиях с меченным радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Клинически значимого медикаментозного взаимодействия с привлечением глюкуронизации нельзя ожидать в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов. В исследованиях in vitro было показано, что эльтромбопаг не является ингибитором CYP 450 ензимов 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4/5 и 4A9/11, но является ингибитором CYP 2C8 и CYP 2C9. Клинически значимого взаимодействия при сочетанном применении эльтромбопага и субстратов CYP 450, как индукторов, так и ингибиторов, не ожидается. Данными исследований in vitro было продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и BCRP. Прием эльтромбопага в дозе 75 мг/сут на протяжении 5 дней в сочетании с одноразовым приемом 10 мг розувастатина, который является субстратом для OATP1B1 и BCRP, увеличивает Сmax розувастатина на 103% и AUC — на 55%. Прием одноразовой дозы эльтромбопага в 75 мг в сочетании с антацидами, которые содержат поливалентные катионы (1524 алюминия гидроксида и 1425 магния карбоната), уменьшает плазменный AUC эльтромбопага и Cmax на 70%. Прием одноразовой дозы эльтромбопага в 50 мг в сочетании со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержимым жира, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59%, а Cmaх — на 65%. Пища с низким содержанием кальция (<50 мг) существенно не влияет на плазменную концентрацию эльтромбопага независимо от содержания жира и калорий. Специальные группы пациентов Почечная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения препарата взрослыми пациентами с почечной недостаточностью. После приема разовой 50 мг дозы AUC эльтромбопага уменьшалась на 32% у пациентов с легкой почечной недостаточностью, на 36% — у пациентов с умеренной почечной недостаточностью и на 60% — у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя, как правило, у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует значительная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. У пациентов с почечной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью. Печеночная недостаточность. Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения препарата у взрослых пациентов с печеночной недостаточностью. После приема разовой 50 мг дозы AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, на 93% — у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и на 80% — у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Существует значительная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо назначать эльтромбопаг с осторожностью. Расовая принадлежность. По данным результатов фармакокинетического анализа, у пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) монголоидной расы показатели AUC эльтромбопага оказались приблизительно на 87% выше, чем у пациентов других рас (главным образом евпропеоидной), при этом корригирования доз относительно массы тела не проводили. Пол. По данным результатов популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с ИТП женского пола плазменный уровень эльтромбопага по сравнению с таковым у пациентов мужского пола выше приблизительно на 50%.

показания

ПОКАЗАНИЯ: лечение взрослых пациентов с хронической ИТП, которым была проведена спленэктомия и которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например кортикостероидами, иммуноглобулинами). Как препарат второй линии для лечения взрослых пациентов, которым не была проведена спленэктомия в связи с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.  

ПРИМЕНЕНИЕ: эльтромбопаг предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать по меньшей мере за 4 ч до или после приема антацидов, молочных продуктов или минеральных добавок, которые содержат поливалентные катионы (например алюминий, кальций, железо, магний, селен, цинк). Лечение эльтромбопагом необходимо проводить под наблюдением врача, который имеет опыт лечения гематологических заболеваний. Режим дозирования является индивидуальным и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Цель лечения эльтромбопагом — не нормализация количества тромбоцитов, а поддержание их количества выше уровня, который представляет геморрагический риск (>50 000/мкл). У большинства пациентов умеренное увеличение количества тромбоцитов отмечают через 1–2 нед. Рекомендуемая начальная доза препарата у взрослых составляет 50 мг/сут. Лечение пациентов монголоидной расы следует начинать со сниженной дозы 25 мг/сут. Мониторинг и коррекция дозы. После начала лечения эльтромбопагом дозу следует корригировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥50 000/мкл и поддерживать его как необходимый для снижения риска возникновения кровотечений. Не следует превышать дозу в 75 мг/сут. Во время лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага, основываясь на уровне тромбоцитов.

Количество тромбоцитов	Дозировка
<50 000/мкл после по меньшей мере 2 нед терапии	Повысить суточную дозу на 25 мг до достижения максимальной дозы в 75 мг/сут
≥50 000/мкл и ≤150 000/мкл	Применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага и/или сопутствующего препарата для поддержания уровня тромбоцитов, достаточного для предотвращения или уменьшения кровотечения
>150 000/мкл и ≤250 000/мкл	Снизить суточную дозу на 25 мг. Подождать 2 нед для оценки эффекта и соответственно скорректировать дозу
>250 000/мкл	Прекратить применение эльтромбопага, увеличить частоту подсчета тромбоцитов до 2 раз в неделю. При уровне тромбоцитов ≤100 000/мкл повторно назначить эльтромбопаг в сниженной на 25 мг суточной дозе

Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, следует проводить каждую неделю до установления постоянного уровня тромбоцитов (≥50 000/мкл по меньшей мере на протяжении 4 нед). После этого развернутый анализ крови проводится ежемесячно. Применяется минимальная эффективная доза препарата для поддержания необходимого уровня тромбоцитов. Эльтромбопаг можно применять дополнительно к другим лекарственным средствам для лечения ИТП. В соответствии с клиническим состоянием следует корректировать дозу сопутствующих препаратов для лечения ИТП с целью избежания чрезмерного увеличения количества тромбоцитов во время лечения эльтромбопагом. Перед каждым новым корректированием дозы необходимо подождать по меньшей мере 2 нед после предыдущей коррекции для того, чтобы выявить ответ пациента на лечение. Стандартная доза эльтромбопага для повышения или снижения суточной дозы — 25 мг/сут. Однако некоторым пациентам может понадобиться комбинированное применение различных доз препарата в разные дни. Прекращение лечения. Применение эльтромбопага следует прекратить, если уровень тромбоцитов не повысился до уровня, достаточного для избежания клинически значимого кровотечения после 4 нед лечения эльтромбопагом в дозе 75 мг/сут. Периодически врачу необходимо проводить клиническое обследование пациента и принимать решение о продлении лечения на индивидуальной основе. После прекращения лечения возможно повторное появление тромбоцитопении. Почечная недостаточность. Изменение дозы не требуется. Лечение пациентов с почечной недостаточностью следует проводить с осторожностью и контролировать уровень сывороточного креатинина и/или проводить анализы мочи. Печеночная недостаточность. Эльтромбопаг не применяют для лечения пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлд-Пью ≥7), если только ожидаемая польза от применения не будет превалировать над риском портального венозного тромбоза. Если применение эльтромбопага необходимо, начальная доза должна составлять 25 мг/сут. Было установлено повышение риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с хроническими заболеваниями печени при лечении эльтромбопагом в дозе 75 мг/сут на протяжении 2 нед при подготовке к инвазивному вмешательству. Пациенты пожилого возраста. Данные относительно применения эльтромбопага для лечения пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. В целом, по данным клинических исследований эльтромбопага, существенного отличия в безопасности применения препарата у пациентов старше и моложе 65 лет, не установлено. По данным других клинических наблюдений не было выявлено отличий в терапевтическом эффекте между больными пожилого возраста и более молодыми пациентами, но не следует исключать возможность появления большей чувствительности у некоторых пациентов пожилого возраста. Пациенты монголоидной расы. Пациентам из стран Восточной Азии (Китая, Японии или Кореи) начинать лечение следует со сниженной дозы – 25 мг/сут. Необходимо контролировать количество тромбоцитов и руководствоваться стандартными критериями дальнейшей модификации доз.