РИБОМУСТИН (RIBOMUSTIN)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к бендамустину гидрохлориду и/или маннитолу;
• беременность, будущая беременность, кормление грудью;
• умеренная и тяжелая печеночная недостаточность;
• желтуха;
• тяжелое угнетение костного мозга и выраженные изменения количества форменных элементов крови;
• хирургическое вмешательство менее чем за 30 дней до начала лечения;
• инфекции, особенно сопровождающиеся лейкопенией (риск генерализации инфекции);
• детский возраст (в связи с отсутствием данных относительно эффективности и безопасности препарата у детей).

  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: побочные реакции перечислены по частоте их регистрации согласно следующей градации: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), иногда (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000). Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; редко — сепсис; очень редко — дыхательная недостаточность. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (лимфоцитопения и гранулоцитопения), снижение уровня гемоглобина, тромбоцитопения; часто — кровотечения, анемия; очень редко — гемолиз. Дозозависимой побочной реакцией бендамустина гидрохлорида является угнетение функции костного мозга, что обычно обратимо. Часто отмечают лейкопению (лимфоцитопению и гранулоцитопению) и тромбоцитопению (возникают главным образом в начале терапии). Могут развиваться лейкопения и тромбоцитопения III–I степени (по классификации ВОЗ). Как правило, минимальный уровень лейкоцитов и тромбоцитов достигается через 14–20 дней с восстановлением через 3–5 нед. Лечение Рибомустином не следует возобновлять до тех пор, пока количество лейкоцитов в периферической крови не достигнет уровня >4000 клеток/мкл, а тромбоцитов — уровня >100 000 клеток/мкл. Отмечали уменьшение количества лимфоцитов. Могут выявлять снижение соотношения CD4/CD8. У пациентов с иммуносупрессией может повышаться риск инфекций (например опоясывающий лишай). Нарушения со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция; очень редко — анафилактический шок. Нарушение метаболизма: часто — повышение активности АлАТ/АсАТ, ЩФ, уровня билирубина. Нарушения со стороны ЦНС: редко — сонливость, афония; очень редко — нарушение вкуса, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, неврологические расстройства, атаксия, энцефалит, синдром распада опухоли. Нарушения со стороны сердца: часто — тахикардия, аритмия, снижение АД; иногда — выпот в полости перикарда; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность. Нарушения со стороны сосудов: редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — флебит. Возможно появление местного раздражения и тромбофлебита, особенно после внутривенного болюсного введения средства. Вероятность возникновения этого эффекта можно снизить введением Рибомустина в течение 30–60 мин. Имеются единичные сообщения о развитии некроза мягких тканей после случайного введения препарата не в сосуд. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — легочная дисфункция; очень редко — фиброз легких, первичная атипичная пневмония. Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея, запор; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечные кровотечения. Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: очень часто — алопеция (1-й, 2-й степени по ВОЗ); часто — алопеция (3-й степени по ВОЗ), кожные болезни; редко — эритема, дерматит, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, гипергидроз. В период после регистрационного контроля и в одном независимом исследовании были полученны сведения о трех случаях синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза у пациентов, которые получали терапию бендамустином гидрохлоридом в соединении с аллопуринолом и/или ритуксимабом. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — аменорея; очень редко — бесплодие. Общие расстройства: очень часто — микозы; часто — лихорадка, увеличение выраженности боли; очень редко — полиорганная недостаточность.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Рибомустин необходимо применять только под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии. Во время лечения препаратом необходимо строго соблюдать инструкцию по его применению. Лечение препаратом не следует начинать или необходимо временно прекратить, если в периферической крови количество лейкоцитов <3000 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов <75000 клеток/мкл. Терапия Рибомустином может быть восстановлена после повышения количества лейкоцитов до уровня >4000 клеток/мкл и тромбоцитов до уровня >100000 клеток/мкл. При назначении Рибомустина курсами и/или в комбинации с другими миелосупрессивными средствами между курсами терапии рекомендуется периодически осуществлять строгий мониторинг количества форменных элементов крови с целью возможной коррекции дозы лекарственного средства. В случае экстравазации инфузию необходимо срочно прекратить с последовательным охлаждением места введения и поднятием руки, где проводилась экстравазация. Оставшийся препарат необходимо ввести в другую вену. Во время лечения препаратом рекомендуется использовать методы контрацепции, так как бендамустина гидрохлорид является потенциально тератогенным и мутагенным лекарственным средством. Пациентам-мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время терапии и на протяжении 6 мес после окончания лечения препаратом. В связи с вероятностью развития необратимого бесплодия рекомендуется обратиться в банк спермы для ее консервации до начала лечения бендамустина гидрохлоридом. Женщины должны избегать беременности на протяжении лечения препаратом. При попадании препарата на кожу и слизистые оболочки необходимо их промыть водой с мылом. Пациенты с тяжелыми кардиологическими заболеваниями в анамнезе (например инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) во время лечения должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Пациентам необходимо проводить адекватное лечение их кардиологических заболеваний и ЭКГ-мониторинг. Особое внимание необходимо уделить поддержанию водно-электролитного баланса и метаболизма калия. Применение в период беременности и кормления грудью Бендамустина гидрохлорид запрещается назначать в период беременности. В случае, если лечение беременной назначают по жизненным показаниям, необходимо предупредить относительно потенциального риска для будущего ребенка. При наступлении беременности во время лечения необходима генетическая консультация. Назначение бендамустина гидрохлорида в период кормления грудью противопоказано. Если терапевтическая необходимость в применении бендамустина гидрохлорида возникает в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить. Дети. Препарат не назначают детям в связи с отсутствием данных относительно эффективности и безопасности препарата. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Во время лечения Рибомустином пациенты должны избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами в связи с возможным развитием таких побочных эффектов, как слабость, усталость, тошнота, рвота и реакции гиперчувствительности с гипотензией.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: при назначении Рибомустина в комбинации с миелосупрессивными средствами действие Рибомустина и/или одновременное назначение препаратов, которые действуют на костный мозг, может потенцироваться. Любое лечение, которое ослабляет общее состояние пациента или подавляет функцию костного мозга, способно усиливать токсические эффекты Рибомустина. Общая информация: цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа; цитостатики могут повышать риск возникновения инфекции после вакцинации живыми вирусными вакцинами.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: симптомы: миелосупрессия является дозозависимым побочным эффектом бендамустина гидрохлорида, поэтому после передозировки лекарственным средством будут проявляться гематологические побочные эффекты, связанные с лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. При передозировке препаратом можно ожидать увеличения частоты и выраженности негематологических побочных эффектов, которые отмечают после болюсного введения средства в терапевтической дозе. При передозировке возможно возникновение следующих негематологических побочных эффектов: тошнота, рвота, диарея, сухость во рту, изменение вкуса, нарушение ритма сердца, изменения со стороны кожи, стоматит, нейропатия, реакции со стороны ЦНС, повышение показателей функциональных почечных и печеночных проб, нарушение функции легких, алопеция, местное раздражение и тромбофлебит. Лечение: специфического антидота нет. Для коррекции гематологических побочных эффектов могут понадобиться трансплантация костного мозга и трансфузионная терапия (тромбоциты, концентрированные эритроциты) или применение гематологических факторов роста. В полном объеме следует проводить стандартную симптоматическую терапию. Бендамустина гидрохлорид или его метаболиты при проведении диализа выводятся в незначительной степени.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

BENDAMUSTINE L01A A09 Astellas Pharma Europe пор. д/п конц. д/р-ра д/инф. 25 мг фл., № 1, № 5, № 10, № 20

• Бендамустина гидрохлорид 25 мг

№ UA/11584/01/01 от 07.06.2011 до 07.06.2016   пор. д/п конц. д/р-ра д/инф. 100 мг фл., № 1, № 5

• Бендамустина гидрохлорид 100 мг

№ UA/11584/01/02 от 07.06.2011 до 07.06.2016   Фармакодинамика. Бендамустина гидрохлорид является алкилирующим противоопухолевым веществом с бифункциональной алкилирующей активностью. Антинеопластический и цитотокисический эффект бендамустина гидрохлорида преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одной и двух нитей ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушаются матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустина гидрохлорид обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога). Антинеопластический эффект бендамустина гидрохлорида был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на разных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичника и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на разных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустина гидрохлорид не проявляет или проявляет в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с разными механизмами стойкости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например была выявлена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими лекарственными средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было установлено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами. Фармакокинетика Распределение Продолжительность Т½ в 1-й фазе после в/в 30 мин инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 поверхности тела составила 28,2 мин. После в/в инфузии препарата на протяжении 30 мин центральный объем распределения составил 19,3 л. После болюсного в/в введения лекарственного средства в равновесном состоянии объем распределения составлял 15,8–20,5 л. Более 95% активного вещества связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином). Способность бендамустина гидрохлорида к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови, у пациентов в возрасте >70 лет и на поздней стадии развития опухоли. Метаболизм. Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании N-десметилбендамустина и окисленного метаболита в печени задействован изофермент CYP 1A2 цитохрома P450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4. Экскреция. Среднее значение общего клиренса после 30 мин в/в инфузии препарата в дозе 120 мг/м2 составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы лекарственного средства экскретируется с мочой в течение 24 ч. Количество экскретируемого с мочой неизменного бендамустина и его метаболитов распределено в порядке убывания таким образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > 14-деметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты. Фармакокинетика при нарушении функции печени По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с 30–70% опухолевым/метастатическим поражением органа и небольшим снижением функции печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл) достоверных расхождений в Cmax бендамустина в плазме крови, в Tmax достижения Cmax в крови, в AUC под фармакокинетической кривой, в продолжительности T½ в β-фазе, в объеме распределения и клиренсе не отмечено. Фармакокинетика при нарушении почечной функции. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени и почек у пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин (в том числе и у пациентов, находящихся на диализе) достоверных расхождений в Cmax, Tmax, AUC, T½, объеме распределения и клиренсе не отмечено. Лица пожилого возраста. В фармакокинетических исследованиях участвовали пациенты в возрасте <84 лет. Очевидно, возрастной фактор не оказывает существенного влияния на фармакокинетику бендамустина гидрохлорида.

показания

ПОКАЗАНИЯ: терапия первой линии распространенных стадий индолентных неходжкинских лимфом в составе комбинированной терапевтической схемы. Лечение множественной миеломы II стадии с прогрессированием или III стадии (согласно классификации Дьюри — Сальмона) в комбинации с преднизолоном. Хроническая лимфоцитарная лейкемия.   ПРИМЕНЕНИЕ: Рибомустин предназначен для в/в введения. Рибомустин назначается как средство монотерапии или в составе комбинированных схем с другими химиотерапевтическими средствами в разных дозах и режимах. Некоторые наиболее часто применяемы режимы дозирования и схемы, которые изучали в клинических исследованиях, представлены ниже. Существуют и другие режимы дозирования и схемы применения, которые указаны в специальной литературе. Примеры схем и режимов дозирования препарата (согласно показаниям): Неходжкинские лимфомы. Рибомустин в/в в дозе 60 мг/м2 поверхности тела в виде 30 мин инфузии каждый день с 1-го по 5-й день, винкристин в/в в дозе 2 мг в 1-й день, преднизолон в/в в дозе 100 мг/м2 каждый день с 1-го по 5-й день; курс терапии повторяют через 3 нед. Множественная миелома. Рибомустин в/в в дозе 120–150 мг/м2 в виде 60 мин инфузии в 1-й и 2-й день, преднизолон в/в или перорально в дозе 60 мг/м2 каждый день с 1-го по 4-й день; курс повторяют через 4 нед. Хроническая лимфоцитарная лейкемия. Рибомустин в/в в дозе 70–100 мг/м2 в виде 30 мин инфузии в 1-й и 2-й день; курс повторяют через 4 нед. Применение у пациентов с нарушением функции печени. На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с 30–70% опухолевым или метастатическим поражением печени и нормальной или незначительно сниженной функцией печени (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл). Рекомендуется снижение дозы препарата на 50% у пациентов с 30–70% опухолевым или метастатическим поражением печени и умеренно выраженной печеночной недостаточностью (уровень билирубина в сыворотке крови <1,2–3 мг/дл). Нет данных относительно пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови >3,0 мг/дл. Применение у пациентов с нарушением функции почек. На основании фармакокинетических данных, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с клиренсом креатинина >10 мл/мин. Рекомендации относительно приготовления р-ра для инфузий. Р-р Рибомустина готовят в соответствии с инструкцией и вводят в виде непродолжительной в/в инфузии в течение 30–60 мин. Для приготовления р-ра содержимое флакона Рибомустина растворяют в воде для инъекций, как указано ниже: во флакон Рибомустина, содержащего 25 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 10 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают; во флакон Рибомустина, содержащего 100 мг бендамустина гидрохлорида, добавляют 40 мл воды для инъекций, после чего флакон встряхивают. Сразу же после получения прозрачного р-ра (обычно через 5–10 мин) общую дозу Рибомустина разводят 0,9% р-ром натрия хлорида, при этом конечный объем раствора должен быть около 500 мл. Разводить Рибомустин можно только изотоническим р-ром натрия хлорида; с другими р-рами для инъекций его применять не следует.