СЕРТИКАН (CERTICAN®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная известная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или какому-либо из вспомогательных веществ.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: частота возникновения нижеперечисленных побочных эффектов препарата определялась в 3 клинических исследованиях и представляла объединенные данные, полученные при участии 1199 пациентов. Эти 3 исследования относились к разряду мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований, проведенных двойным слепым методом, в 2 из них осуществляли пересадку почки (de novo) и в 1 — пересадку сердца (de novo). Сертикан назначался в дозе 1,5 или 3,0 мг/сут в течение 12 мес сочетанно с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами. Кроме того, сюда включена частота возникновения побочных эффектов препарата в 2 открытых исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность Сертикана в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженных дозах у реципиентов с почечным трансплантатом (de novo). Побочные явления перечислены согласно частоте возникновения: очень часто — >1/10, часто — >1/100 и <1/10, иногда — >1/1000 и <1/100, редко — >1/10 000 и <1/1000, очень редко — <1/10 000. Ниже приведены данные о побочных действиях, возможно связанных с приемом Сертикана, отмечаемые в III стадии клинических исследований (почечная и сердечная трансплантация). Классификация побочных эффектов составлена согласно стандартным классам органов MedDRA. Инфекции и инвазии: часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз, панцитопения. Эндокринные нарушения: иногда — гипогонадизм у мужчин (сниженный уровень тестостерона, повышение ЛГ и ФСГ). Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия, впервые диагностированный сахарный диабет. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — перикардиальный выпот (при трансплантации сердца); часто — артериальная гипертензия, лимфоцеле (при трансплантации почек), тромбоэмболия вен, тромбоз трансплантата; редко — лейкоцитокластический васкулит. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — плевральный выпот (при трансплантации сердца); часто — пневмония; иногда — интерстициальный поликистоз легких, интерстициальное заболевание легких; редко — пульмональная альвеолярная дистрофия. Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота, панкреатит, стоматит/язвы слизистой оболочки ротовой полости. Со стороны печени и желчного пузыря: иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, изменение печеночных показателей (повышение ГГТ, АсАТ, АлАТ). Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — угри, хирургическое осложнение раны; иногда — сыпь. Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда — миалгия. Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевыводящих путей, протеинурия; иногда — некроз почечных канальцев (при трансплантации почки), пиелонефрит. Со стороны организма в целом (место применения): часто — отек, боль, ангионевротический отек — особенно в области языка и зева. В контролируемых клинических испытаниях, в которых состояние пациентов проверяли на протяжении 1 года, лимфому или лимфопролиферативные заболевания отмечали у 1,4% больных, получающих Сертикан (1,5 или 3,0 мг/сут) в комбинации с другим иммуносупрессантом. Злокачественные заболевания кожи отмечали у 1,3% пациентов, другие виды злокачественных заболеваний — у 1,2%. Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и продолжительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке крови отмечали чаще у пациентов, принимающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем в группе контроля. Общая частота возникновения побочных эффектов ниже при снижении дозы циклоспорина (в форме микроэмульсии). Показатель безопасности применения Сертикана в 2 открытых исследованиях подобен описанному в 3 основных исследованиях, за исключением того, что повышение уровня креатинина в сыворотке крови отмечали реже и средние значения уровня креатинина ниже, чем в III стадии других исследований. Возникновение интерстициального поликистоза легких, паренхиматозного воспаления (пневмонит) и/или фиброза неинфекционной этиологии, в некоторых случаях тяжелой степени отмечали при применении Сертикана, но обычно после прекращения применения препарата и/или при назначении глюкокортикоидов эти симптомы преходящие.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: в клинических испытаниях Сертикан применяли одновременно с микроэмульсией циклосоприна, базиликсимабом и ГКС. Адекватных исследований применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводили. Адекватных исследований применения Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском не проводили. Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии >40 ч, с положительной тестовой ячейкой маркером, со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинические испытания при сердечных трансплантатах не были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA) >20%. При обеих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были реципиентом АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не были исключены из испытаний, согласно вышеуказанным критериям, считался невысоким. Исследований по применению Эверолимуса не проводили у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови пациентов с нарушением функции печени. Одновременный прием Сертикана с ингибиторами CYP 3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск. Мониторинг минимального уровня эверолимуса в цельной крови (С0) рекомендуется проводить, если одновременно применяют индукторы или ингибиторы CYP 3A4, а также после окончания их приема. У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышенный риск развития лимфом или других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Больные должны быть регулярно обследованы на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения и использовать соответствующий солнцезащитный крем. Чрезмерное подавление функции иммунной системы предрасполагает к инфекциям, особенно вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе. В клинических испытаниях Сертикана противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), осуществлялась в течение первых 12 мес после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации, особенно у больных с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции. Одновременное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших транплантацию, связано с повышением уровня ХС и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У больных, которым назначен Сертикан, нужно следить за повышением уровня липидов и, если необходимо, следует начать терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и соответствующую диету. У пациентов с диагностированной гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует соотнести потенциальную пользу от лечения с возможным риском. Необходимо еще раз взвесить соотношение польза/риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией. У пациентов, получающих Сертикан сочетанно с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратом, необходимо контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в инструкциях для применения этих лекарственных средств. Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в комбинации с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек. Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем больным. Необходимо учитывать, что больным с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови требуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, оказывающими повреждающее действие на функцию почек. Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии во время проведения поддерживающей терапии иммуносупрессантами, включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения о повышении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикана, и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, применяющим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии. Были сообщения относительно повышения риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось на протяжении первых 30 дней после трансплантации. Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение краев раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобиться дополнительное хирургическое вмешательство. При применении Сертикана наблюдалось повышение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат. В доклинических токсикологических исследованиях продемонстрировано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при продолжительной терапии Сертиканом. При одновременном применении Сертикана и ИКН может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии. Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с мальабсорбцией глюкозо-галактозы не должны применять этот препарат. Сочетанное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы. Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих обследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящи при отмене препарата или при назначении ГКС. Период беременности и кормления грудью. Нет адекватных данных о применении Сертикана в период беременности. Потенциальный риск не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если потенциальная польза для матери не превышает риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 нед после прекращения лечения. Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Поэтому на период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить. Дети. Адекватных данных относительно применения Сертикана для лечения детей нет. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводили.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP 3A4-изофермента. Он также является субстратом для системы выведения многих препаратов — Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные средства, влияющие на CYP 3A4 и/или PgP, могут воздействовать на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Сочетанное лечение выраженными CYP 3A4-ингибиторами и/или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PgP могут снижать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус конкурентоспособный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6, потенциально повышающий концентрации лекарственных средств, выводимых этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP 3A4- и CYP 2D6-субстратами с узким терапевтическим индексом. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина. Циклоспорин (ингибитор CYP 3A4/PgP). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при одновременном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяемой здоровыми субъектами, циклоспорин в форме микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46–365%) и повышал Cmax препарата на 82% (диапазон 25–158%) по сравнению с применением одного эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может понадобиться модификация дозы эверолимуса. Сертикан оказывал лишь незначительное клиническое влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца, и получавших циклоспорин в форме микроэмульсии. Рифампицин (индуктор CYP 3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к повышению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая Cmax на 58% и AUC — 63% после однократного приема Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется. Аторвастатин (субстрат CYP 3A4) и правастатин (субстрат PgP). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса так же, как и на общую биореактивность ГМГ-КoA-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы. Пациентов следует наблюдать относительно развития рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в инструкции для применения ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы. Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP 3A4 и PgP могут повышать уровень эверолимуса в крови (например противогрибковые средства — флуконазол; макролидные антибиотики — эритромицин, блокаторы кальциевых каналов — верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы — нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP 3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать уровень эверолимуса в крови (например зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты — ифавиренц, невирапин). Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PgP и поэтому его употреблять не следует. Вакцинация. Иммуносупрессанты могут оказывать влияние на ответную реакцию на прививку и поэтому вакцинация, проводимая во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективна. Применения живых вакцин следует избегать.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: данные о передозировке очень ограничены. Известен единичный случай случайного приема 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, но никаких побочных эффектов не отмечали. Одноразовые дозы до 25 мг, применяемые у пациентов, которым провели трансплантацию, переносились хорошо. Общие поддерживающие меры следует провести во всех случаях передозировки.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 30 °С, в защищенном от действия света и влаги месте.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

EVEROLIMUSUM L04A A18 Novartis Pharma табл. 0,25 мг, № 60

• Эверолимус 0,25 мг
• Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

№ UA/3913/01/01 от 08.11.2010 до 08.11.2015   табл. 0,5 мг, № 60

• Эверолимус 0,5 мг
• Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

№ UA/3913/01/02 от 08.11.2010 до 08.11.2015   табл. 0,75 мг, № 60

• Эверолимус 0,75 мг
• Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

№ UA/3913/01/03 от 08.11.2010 до 08.11.2015   табл. 1 мг, № 60

• Эверолимус 1 мг
• Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

№ UA/3913/01/04 от 08.11.2010 до 08.11.2015   табл. дисперг. 0,1 мг, № 60

• Эверолимус 0,1 мг
• Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный.

№ UA/3913/02/01 от 08.11.2010 до 08.11.2015   табл. дисперг. 0,25 мг, № 60

• Эверолимус 0,25 мг
• Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный.

№ UA/3913/02/02 от 08.11.2010 до 08.11.2015   Фармакодинамика. Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях аллотрансплантации грызунов и нечеловекообразных приматов. Он проявляет свое иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например интерлейкином-2 и -15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G1 клеточного цикла. На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом, нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом. Следовательно, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклосоприна более эффективна, чем какого-либо одного из соединений. Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулируемых фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулируемых фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, играющей главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.   Фармакокинетика. Абсорбция. Cmax эверолимуса достигались через 1–2 ч после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови у пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25–15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с обычной таблеткой составляет 0,90 (90% CI 0,76–1,07), исходя из соотношения AUC. Влияние приема пищи. При приеме таблеток одновременно с очень жирной пищей Cmax и AUC эверолимуса снижались на 60 и 16% соответственно. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от ее приема. Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови к концентрации в плазме крови, зависящий от диапазона концентраций 5–5000 нг/мл, составляет 17 и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342±107 л. Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP 3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, являются моногидроксилирование и O-деалкилирование. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы два главных метаболита. Эверолимус является основным циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса. Выведение. После однократного приема эверолимуса, меченного радиоизотопом, у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) выявлена в кале и лишь незначительная (5%) — в моче. Остаток лекарственного средства не выявлен ни в моче, ни в кале. Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у больных, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в сутки и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз достигнут на 4-й день с 2–3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после 1-й дозы. Cmax достигалась через 1–2 ч после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки она составляла в среднем 11,1±4,6 и 20,3±8,0 нг/мл соответственно, а AUC — 75±31 и 131±59 нг·ч/мл соответственно. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки минимальный уровень в крови до приема дозы составлял в среднем 4,1±2,1 и 7,1±4,6 нг/мл соответственно. Действие эверолимуса оставалось стабильным на протяжении 1-го года после трансплантации. Минимальная концентрация существенно коррелировала с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального приема, клиренс препарата (CL/F) составлял 8,8 л/ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения — 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. T½ — 28±7 ч. Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Чайлд-Пью) вдвое больше, чем у 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к повышению по сравнению со здоровыми субъектами, если билирубин составлял >34 мкмоль/л, протромбиновое время >1,3 INR (удлинение >4 с) и/или концентрация альбумина <35 г/л. Влияние эверолимуса на AUC при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовано, но это влияние, вероятно, будет таким же высоким или даже больше, чем при печеночной недостаточности умеренной степени тяжести. Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон клиренса креатинина — 11–107 мл/мин) не оказывало влияния на фармакокинетические параметры эверолимуса. Применение в педиатрии. CL/F эверолимуса линейно повышался в зависимости от возраста пациента (от 1 года до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м2) и массы тела (11–77 кг). Гомеостаз CL/F составлял 10,2±3,0 л/ч/м2, а Т½ — 30±11 ч. 19 пациентов в возрасте от 1 года до 16 лет с почечным трансплантатом de novo получали диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м2 (максимум 1,5 мг) 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигала 87±27 нг·ч/мл и была таковой у взрослых, получавших 0,75 мг препарата 2 раза в сутки. Стационарные минимальные уровни составляли 4,4±1,7 нг/мл. Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% в год оценено у взрослых (возрастной диапазон — 16–70 лет). Модификации дозы не требуется. Этническая принадлежность. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции, CL/F (в среднем) на 20% выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию. Зависимость «действие — ответная реакция». Средняя минимальная концентрация эверолимуса на протяжении 6 мес после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (таблица).

Трансплантация почек
Минимальный уровень (С0), нг/мл	≤3,4	3,5–4,5	4,6–5,7	5,8–7,7	7,8–15,0
Отсутствие отторжения, %	68	81	86	81	91
Тромбоцитопения (<100·109/л), %	10	9	7	14	17
Трансплантация сердца
Минимальный уровень (С0), нг/мл	≤3,5	3,6–5,3	5,4–7,3	7,4–10,2	10,3–21,8
Отсутствие отторжения, %	65	69	80	85	85
Тромбоцитопения (<75·109/л), %	5	5	6	8	9

показания

ПОКАЗАНИЯ: профилактика отторжения трансплантата у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами.   ПРИМЕНЕНИЕ: лечение Сертиканом должны проводить только врачи с опытом проведения иммунодепрессивной терапии и ведения больных после трансплантации органов и имеющие доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови. Взрослые. Пациентам, перенесшим трансплантацию почки и сердца, необходимо применять как можно скорее начальную дозу препарата 0,75 мг 2 раза в сутки после трансплантации. Суточную дозу Сертикана следует назначать перорально в двух разделенных дозах (2 раза в сутки). Препарат необходимо принимать либо с пищей, либо между приемами пищи и одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии). Сертикан предназначен только для перорального применения. Таблетки Сертикана следует проглатывать целыми, запивая стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, рекомендуется принимать диспергированные таблетки. Больным, получающим Сертикан, может потребоваться коррекция дозы, исходя из достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картины. Коррекция дозы может осуществляться с 4–5-дневными интервалами. Пациенты негроидной расы. Частота доказанных биопсией эпизодов острого отторжения трансплантата значительно выше у пациентов негроидной расы. Ограниченная информация указывает на то, что пациентам негроидной расы может быть необходимо применение Сертикана в более высокой дозе для достижения эффективности, подобной таковой для больных, не относящихся к негроидной расе при применении рекомендуемой для взрослых дозы. В настоящее время данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по применению эверолимуса этой группе пациентов. Применение для лечения у детей. Адекватных данных применения Сертикана для лечения у детей нет. Есть ограниченная информация о пересадке почки у детей. Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у больных в возрасте ≥65–70 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста. Пациенты с почечной недостаточностью. Модификации дозы не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови. У больных с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) доза должна быть снижена приблизительно до половины нормальной дозы при условии соблюдения таких пунктов: билирубин >34 мкмоль/л (>2 мг/дл), альбумин <35 г/л (<3,5 г/дл), протромбиновое время >1,3 INR (пролонгирование >4 с). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций эверолимуса. Не исследовали применение эверолимуса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью). Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Исходя из данных анализа воздействия — эффективности и воздействия — безопасности, пациенты с минимальными уровнями эверолимуса в цельной крови >3,0 нг/мл отмечали более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем больные с минимальными уровнями <3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел терапевтического диапазона — 8 нг/мл. Воздействие более чем 12 нг/мл не изучали. Эти рекомендуемые диапазоны для эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами. Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном применении индукторов CYP 3A4 или ингибиторов, а также после окончания их приема; при существенном снижении дозы циклоспорина либо прекращении его приема. Концентрация эверолимуса может быть немного снижена после применения диспергированных таблеток. Оптимально, если модификацию дозы Сертикана производят на основании более чем одного измерения минимальной концентрации, определенной не ранее 4–5 дней после последнего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровень эверолимуса может снижаться при снижении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация <50 нг/мл). Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять на протяжении длительного времени одновременно с циклоспорином в высоких дозах. Вследствие снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, принимающих Сертикан, улучшается функция почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать через 1 мес после трансплантации. Основываясь на опыте, полученном в исследовании A2306, рекомендованы следующие диапазоны доз циклоспорина, как определено в протоколе (концентрация циклоспорина в крови, измеренная через 2 ч после приема дозы (C2)): 0–4 нед — 1000–1400 нг/мл, 5–8 нед — 700–900 нг/мл, 9–12 нед — 550–650 нг/мл, 13–52 нед — 350–450 нг/мл. В этом исследовании измеренная минимальная концентрация циклоспорина в крови (нг/мл) составляла: 1 мес — 239±114; 3 мес — 131±85; 6 мес — 82±60; 12 мес — 61±28. Важно, чтобы уровень эверолимуса и циклоспорина не снижался ниже терапевтического диапазона сразу после трансплантации, чтобы минимизировать риск отсутствия эффективности. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесная минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови ≥3 нг/мл. Есть ограниченные данные относительно дозы Сертикана, применяемой одновременно с минимальной концентрацией циклоспорина <50 нг/мл или уровнями C2 <350 нг/мл для поддерживающей терапии. Если пациент не переносит снижения дозы циклоспорина, необходимо пересмотреть вопрос о длительном применении Сертикана. Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, в поддерживающей фазе лечения должны получать сниженную дозу циклоспорина в качестве допустимой с целью улучшения функции почек. Если нарушение функции почек прогрессирует или если измеренный клиренс креатинина составляет <60 мл/мин, то необходима модификация режима лечения. У больных, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина может быть основана на минимальных уровнях циклоспорина в крови. Есть ограниченные данные относительно дозы Сертикана и минимальной концентрации циклоспорина <175 нг/мл в первые 3 мес, <135 нг/мл — 6 мес и <100 нг/мл — после 6 мес при трансплантации сердца.