Тайверб

Подробно

Противоопухолевое средство. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин). Лапатиниб — это обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕrbВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин). Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-HER2 терапии. Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях HER2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2).

форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, овальной формы, двояковыпуклые, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись 'GS XJG'.

состав 1 таб.:

• лапатиниба дитозилата моногидрат 405 мг, что соответствует содержанию лапатиниба 250 мг

Вспомогательные вещества:

• целлюлоза микрокристаллическая - 387 мг, повидон К30 - 58.5 мг,
• карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) - 40.5 мг, магния стеарат - 9 мг,
• вода очищенная - q.s. (удаляется в процессе производства).

показания

• распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в составе сочетанной терапии с капецитабином у пациентов с распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2, ранее получавших терапию, включавшую антрациклины, таксаны и трастузумаб;

• гормоночувствительная распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2 в комбинации с ингибитором ароматазы для лечения пациентов с гормоночувствительной распространенной и/или метастазирующей опухолью молочной железы с гиперэкспрессией HER2.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:

• Рак груди, предупрежден значит вооружен

• Йога лечит рак груди

Способ применения и дозы

Внутрь, за 1 ч до или через 1 ч после еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• рекомендуемая доза лапатиниба — 1250 мг (5 табл.) однократно в сутки, ежедневно, в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза капецитабина — 2000 мг/м ²/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1-го по 14-й дни, каждые 21 день. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.

Гормоночувствительная распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• рекомендуемая доза лапатиниба — 1500 мг (6 табл.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза летрозола, ингибитора ароматазы, при сочетанном приеме с лапатинибом — 2,5 мг однократно в сутки.

В случае если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего альтернативного препарата.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)

Нарушения со стороны ССС:

• лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка 3-й степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже допустимой границы нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед в меньшей дозе (1000 мг/сут при назначении с капецитабином и 1250 мг/сут — с ингибитором ароматазы), и только если фракция выброса левого желудочка находится в пределах нормы.

Интерстициальная болезнь легких/пневмонит:

• лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких/пневмонита 3-й степени или выше (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).

Прочие проявления токсичности препарата:

• решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (по классификации нежелательных явлений Национального онкологического института США).

Лечение может быть начато снова с дозы 1250 мг/сут в случае комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут в случае комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов снизилась до 1-й степени и ниже.

В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 мг/сут в комбинации с капецитабином и 1250 мг/сут в комбинации с ингибитором ароматазы.

Дети:

• нет опыта применения.

Пожилые пациенты:

• недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов старше 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек:

• не требуется коррекция режима дозирования. Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени:

• следует с осторожностью назначать лапатиниб. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.

Передозировка:

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Симптомы:

• последствия, связанные с побочными эффектами, в некоторых случаях - изъязвление кожи,
• синусовая тахикардия (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки.
• Также наблюдались случаи передозировки без клинических симптомов.

Лечение:

• симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен. Лечение следует проводить по назначению врача.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:

• Причины рака груди: ученые

• Рак груди вызывают биодобавки?

Побочные эффекты:

Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом.

Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Монотерапия лапатинибом

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1% пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70% случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70% случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0.3% пациентов, получавших лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея (которая может приводить к дегидратации, однако в большинстве случаев диарея 1 или 2 степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени OATP1B1 (полипептид, переносящий органические анионы 1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); часто - поражение ногтей, включая паронихию.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Со стороны организма в целом: очень часто - слабость.

Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сухость кожи.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.

Со стороны ЖКТ: очень часто - стоматит, запор, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, боль в спине.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны психики: очень часто - бессонница.

Со стороны организма в целом: очень часто - воспаление слизистой оболочки рта.

Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности, но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.

Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сухость кожи.

противопоказания

• Беременность
• Период лактации (грудного вскармливания)
• Детский возраст (отсутствие опыта применения)
• Повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата

С осторожностью следует назначать препарат при состояниях, которые могут приводить к:

• левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью),
• при почечной недостаточности тяжелой степени, у пациентов старше 65 лет, одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

- Следует избегать одновременного приема с индукторами или мощными ингибиторами изофермента СYР3А4, грейпфрутовым соком;

- с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 к CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном;

- с лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:

• «Умный» бюстгальтер предотвратит рак груди

Взаимодействие с другими лекарствами и алкоголем:

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A способны влиять на фармакокинетику лапатиниба.

При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения мощного ингибитора изофермента CYP3A4 следует уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов.

Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4.

После отмены мощного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4.

Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих мощный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента CYP3A4, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать сопутствующего применения веществ, увеличивающих рН желудочного сока, так как растворимость и абсорбция лапатиниба может уменьшаться. Ранее проводимое лечение ингибитором протонной помпы (например, эзомепразолом) снижало активность лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%).

Этот эффект уменьшается с увеличением возраста примерно от 40 лет до 60 лет. Поэтому следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам, принимавшим ингибиторы протонной помпы.

Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с мидазоламом для приема внутрь приводит к увеличению AUC мидазолама примерно на 45%. При в/в введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого увеличения AUC.

Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов для приема внутрь с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Лапатиниб ингибирует изофермент CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях.

Следует с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами изофермента CYP2C8.

Одновременное применение лапатиниба с паклитакселом в/в повышает воздействие паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатинибом изофермента CYP2C8 и/или Р-гликопротеина.

Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при применении комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях.

Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с паклитакселом.

Одновременное применение лапатиниба с доцетакселом в/в не оказывало значительного влияния на AUC или Cmax каких-либо активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении.

Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40%. Точный механизм данного взаимодействия не известен. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с иринотеканом.

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков P-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортный белок P-гликопротеин in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином при приеме внутрь приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-гликопротеина.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры указанных препаратов.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

Условия хранения и срок годности:

Хранить при температуре не выше 25°С.

Срок годности: 2 года