ЦЕЛЕБРЕКС® (CELEBREX®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к любому компоненту препарата, а также сульфаниламидам. Язва желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение. Пациенты с БА, острым ринитом, полипами носовой полости, ангионевротическим отеком, крапивницей или другими аллергическими реакциями после приема АСК или НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 в анамнезе. Период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста, не применяющие эффективные контрацептивы. Нарушение функции печени тяжелой степени (уровень альбумина в плазме крови <25 г/л или оценка по шкале Чайлд-Пью ≥10). Пациенты с клиренсом креатинина <30 мл/мин. Воспалительные заболевания кишечника. Застойная сердечная недостаточность (класс II–IV согласно критериям NYHA). Диагностированная ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий и/или цереброваскулярные заболевания.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: побочные реакции, перечисленные ниже в таблице, приведены по системам органов и частоте возникновения и отражают информацию, полученную из следующих источников:

• Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с ОА и РА с частотой более 0,01% и чаще, чем при применении плацебо, при применении целекоксиба в дозах 100–800 мг в 12 контролируемых (с помощью плацебо или препарата сравнения) клинических исследованиях продолжительностью до 12 нед. В дополнительных исследованиях при применении неселективных НПВП как препаратов сравнения примерно 7400 пациентов с артритом применяли целекоксиб в дозе до 800 мг, из них примерно 2300 пациентов применяли целекоксиб в течение 1 года или дольше. Побочные реакции, отмечавшиеся при применении целекоксиба в дополнительных исследованиях, были аналогичны приведенным в таблице, отмечавшимся у пациентов с ОА и РА.
• Побочные реакции, о развитии которых сообщалось чаще, чем при применении плацебо в длительных исследованиях профилактики образования полипов продолжительностью до 3 лет (исследования APC и PreSAP; см. Фармакодинамика. Кардиоваскулярная безопасность — долговременные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами) с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут.
• Побочные реакции, информация о которых поступала в виде спонтанных сообщений в ходе постмаркетингового исследования в течение периода, когда ожидаемое количество пациентов, применявших целекоксиб в различных дозах, с разной длительностью и по разным показаниям, составила более 70 млн человек. Поскольку не обо всех побочных явлениях сообщено владельцу регистрационного свидетельства и не все они внесены в базу данных по безопасности, частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно.

Побочные реакции в клинических исследованиях целекоксиба и в течение периода наблюдения (сроки, рекомендованные MedDRA)¹,²

Частота развития побочных реакций
Очень часто (≥1/10)	Часто (≥1/100 до <1/10)	Нечасто (≥1/1000 до  <1/100)	Редко (≥1/10 000 до  <1/1000)	Частота неизвестна (постмаркетинговые данные)3
Инфекции и инвазии
	Синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей
Со стороны системы крови и лимфатической системы
		Анемия	Лейкопения, тромбоцитопения	Панцитопения
Со стороны иммунной системы
	Обострение аллергических реакций			Тяжелые аллергические реакции, анафилактический шок, анафилаксия
Со стороны обмена веществ
		Гиперкалиемия
Психические нарушения
	Бессонница	Тревога, депрессия, повышенная утомляемость	Спутанность сознания	Галлюцинации
Со стороны ЦНС
	Головокружение, гипертензия	Парестезии, сонливость, церебральный инфаркт¹	Атаксия, изменение вкуса	Головная боль, обострение эпилепсии, асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние с летальным исходом
Со стороны органа зрения
		Нечеткость зрения		Конъюнктивит, кровоизлияние в глаз, окклюзия артерий или вен сетчатки глаза
Со стороны органа слуха
		Звон в ушах, гипоакузия¹
Со стороны сердца
	Инфаркт миокарда¹	Сердечная недостаточность, пальпитация, тахикардия		Аритмия
Со стороны сосудистой системы
АГ1		Обострение АГ		Приливы, васкулит, легочная эмболия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
	Фарингит, ринит, кашель, диспноэ¹			Бронхоспазм
Со стороны ЖКТ
	Боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, рвота¹, дисфагия¹	Запор, отрыжка, гастрит, стоматит, обострение воспалительных заболеваний ЖКТ	Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, перфорация кишечника, эзофагит, мелена, панкреатит	Тошнота, желудочно-кишечное кровотечение, колит/обострение колита
Со стороны гепатобилиарной системы
		Нарушение функции печени, повышение уровней АсАТ и АлАТ	Повышение уровней ферментов печени	Печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или при которой возникает необходимость в трансплантации печени), фульминантный гепатит (ингода с летальным исходом), некроз печени, гепатит, желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
	Сыпь, зуд	Крапивница	Алопеция, фотосенсибилизация	Экхимоз, буллезная сыпь, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, острый генерализованный экзантематозный пустулез
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
		Судороги в нижних конечностях		Артралгия, миозит
Со стороны мочевыделительной системы
		Повышение уровня креатинина, повышение уровня азота мочевины в крови		Острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит, гипонатриемия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
				Нарушение менструального цикла
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата
	Гриппоподобные симптомы, периферический отек/задержка жидкости в организме			Боль за грудиной

 

¹Побочные явления, которые отмечали в ходе исследований профилактики образования полипов с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в 2 клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет (исследования APC и PreSAP). Относительно исследований профилактики образования полипов — перечислены только те побочные явления, о которых ранее сообщалось в ходе постмаркетингового исследования, или которые отмечали гораздо чаще, чем в исследованиях артрита. ²Кроме того, в ходе исследований профилактики образования полипов с участием пациентов, применявших целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 2 клинических исследованиях продолжительностью до 3 лет (исследования APC и PreSAP), имели место следующие ранее неизвестные побочные реакции: часто: стенокардия, синдром раздраженного кишечника, нефролитиаз, повышение уровня креатинина в крови, доброкачественная гиперплазия простаты, увеличение массы тела; нечасто: инфекции, вызванные бактериями рода Helicobacter, опоясывающий лишай, рожа, бронхопневмония, лабиринтит, инфекции десен, липома, плавающее помутнение стекловидного тела, конъюнктивальные геморрагии, тромбоз глубоких вен, дисфония, геморроидальные кровотечения, частые позывы к дефекации, язвы слизистой оболочки ротовой полости, аллергический дерматит, ганглионит, никтурия, вагинальное кровотечение, болезненность молочных желез, перелом нижней конечности, повышение уровня натрия в крови. ³Побочные реакции, информация о которых поступала в виде спонтанных сообщений в ходе постмаркетингового исследования в течение периода, когда ожидаемое количество пациентов, применявших целекоксиб в различных дозах, разной длительностью и по разным показаниям, составила более 70 млн человек. В результате частоту возникновения этих реакций достоверно определить невозможно. Для популяции, за которой наблюдали на протяжении постмаркетингового периода, отмечали лишь те побочные реакции, которые не были перечислены по исследованиям артрита или профилактики образования полипов.

В конечных данных (которые были приняты во внимание), полученных в результате исследований APC и PreSAP с участием пациентов, получавших целекоксиб в дозе 400 мг/сут в течение периода до 3 лет (объединены данные из обоих исследований), коэффициент превышения частоты развития инфаркта миокарда составил 7,6 явлений на 1000 пациентов (нечасто) относительно плацебо, и не отмечалось коэффициента превышения частоты развития инсульта (тип не уточнен) относительно плацебо.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: у пациентов, получавших целекоксиб, отмечали побочные эффекты со стороны верхних отделов ЖКТ (перфорация, язвы или кровотечения), в некоторых случаях — с летальным исходом. Рекомендовано с осторожностью применять препарат у пациентов, которые принимают НПВП, поскольку возникает высокий риск развития осложнений со стороны ЖКТ. К группе риска относятся пациенты пожилого возраста, те, кто одновременно принимает любой другой НПВП или АСК, или пациенты с такими заболеваниями ЖКТ, как язва и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе. Отмечается дальнейшее повышение риска возникновения побочных эффектов целекоксиба со стороны ЖКТ (язвы или других осложнений) при одновременном применении целекоксиба и АСК (даже в низких дозах). В длительных клинических исследованиях значимое различие в безопасности для ЖКТ между селективными ингибиторами ЦОГ-2 + АСК по сравнению с НПВП + АСК не доказана. Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВП, за исключением АСК. В длительных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки или 400 мг 2 раза в сутки, отмечали большее количество серьезных сердечно-сосудистых осложнений (преимущественно инфаркт миокарда) по сравнению с плацебо. Поскольку риски для сердечно-сосудистой системы вследствие приема целекоксиба растут с повышением дозы и увеличением длительности лечения, при возможности следует применять короткие курсы терапии и минимальные эффективные дозы. Следует периодически оценивать потребность пациента в уменьшении проявления симптомов и реакций на терапию, особенно у пациентов с ОА. Пациентам с наличием значительных факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (например АГ, гиперлипидемия, сахарный диабет) и курильщикам целекоксиб следует назначать только после тщательной оценки соотношения польза/риск. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 не заменяют АСК при профилактике сердечно-сосудистых тромбоэмболических заболеваний, поскольку они не обладают антиагрегантным свойством. Поэтому не следует прекращать антиагрегантной терапии. Как и при применении других препаратов, способных подавлять синтез простагландинов, у пациентов, применяющих целекоксиб, отмечали задержку жидкости в организме и отеки. Поэтому целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с сердечной недостаточностью в анамнезе, дисфункцией левого желудочка или АГ, а также у больных с отеками любой другой этиологии, поскольку ингибирование простагландинов может привести к нарушению функции почек и задержке жидкости в организме. Также следует с осторожностью назначать целекоксиб пациентам, принимающим диуретики или при наличии других причин развития гиповолемии. Как и все НПВП, целекоксиб может приводить к развитию АГ или ухудшению течения уже существующей, а также росту частоты возникновения сердечно-сосудистых осложнений. Следует постоянно контролировать АД в начале применения целекоксиба и на протяжении всего курса лечения. Нарушения функции почек или печени, и особенно нарушения функции сердца, с большой вероятностью могут развиваться у пациентов пожилого возраста, поэтому при лечении целекоксибом они должны находиться под постоянным наблюдением врача. Целекоксиб, как и другие НПВП, может оказывать токсическое влияние на почки. В клинических исследованиях с применением целекоксиба было продемонстрировано, что этот препарат воздействовал на почки так же, как и другие НПВП. Пациенты с нарушенной функцией почек, сердечной недостаточностью, дисфункцией печени и больные пожилого возраста относятся к группе повышенного риска развития почечной токсичности. При применении целекоксиба их состояние следует постоянно контролировать. При применении целекоксиба сообщалось о некоторых случаях тяжелых печеночных реакций, включая молниеносные гепатиты (некоторые с летальным исходом), некроз печени и печеночную недостаточность (некоторые с летальным исходом или такие, которые нуждались в трансплантации печени). Среди случаев, о которых сообщалось ранее, большинство тяжелых побочных реакций со стороны печени развивались в течение 1-го месяца после начала применения целекоксиба. Если во время лечения у пациента ухудшится функция любой системы органов, указанных выше, следует провести соответствующие мероприятия и рассмотреть возможность прекращения лечения целекоксибом. Целекоксиб подавляет CYP 2D6, поэтому может потребоваться снижение дозы препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6, хотя целекоксиб не является мощным ингибитором этого фермента. Пациентам с низким уровнем метаболизма CYP 2C9 следует с осторожностью назначать целекоксиб. При применении целекоксиба очень редко сообщалось о серьезных реакциях со стороны кожи (некоторые с летальным исходом), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Наибольший риск развития этих реакций приходится на начальный этап лечения. Большинство таких случаев отмечали в течение 1-го месяца терапии. У пациентов, получавших целекоксиб, сообщалось о развитии серьезных реакций повышенной чувствительности (анафилактический шок и ангионевротический отек). Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам или с аллергическими реакциями на любой другой препарат в анамнезе имеют высокий риск развития серьезных побочных реакций со стороны кожи или реакций повышенной чувствительности. При первых проявлениях сыпи на коже, слизистых оболочках или других реакциях повышенной чувствительности применение целекоксиба следует прекратить. Целекоксиб может маскировать лихорадку и другие признаки воспаления. У пациентов, одновременно получающих варфарин, отмечали случаи серьезного кровотечения. Целекоксиб вместе с варфарином или другими антикоагулянтами для перорального применения следует принимать с осторожностью. Целебрекс, капсулы по 200 мг, содержит лактозу (49,8 мг). У пациентов с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы противопоказано применять этот препарат. Период беременности и кормления грудью. Клинические данные относительно применения препарата Целебрекс для лечения беременных отсутствуют. Потенциальный риск для человека в период беременности неизвестен, но исключать его нельзя. Целекоксиб, как и другие лекарственные средства, ингибирующие синтез простагландинов, может угнетать сократительную активность матки и вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода в III триместр беременности. Целекоксиб противопоказан при беременности, а также женщинам, не применяющим эффективные средства контрацепции. Если женщина забеременеет во время лечения, препарат следует отменить. При применении целекоксиба небольшим количеством женщин в период кормления грудью было выявлено, что скорость проникновения целекоксиба в грудное молоко является очень низкой. На период лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. Дети. Целебрекс капсулы по 200 мг противопоказан для применения у детей. Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Во время применении целекоксиба при возникновении таких нежелательных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость следует воздержаться от управления транспортными средствами или от работы с механизмами.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Фармакодинамические взаимодействия Следует постоянно контролировать антикоагулянтную активность у пациентов, получающих варфарин или другие антикоагулянты, в течение первых дней применения целекоксиба или при изменении его дозы, поскольку эта категория больных подвержена повышенному риску возникновения кровотечения. Поэтому пациентам, принимающим антикоагулянты перорально, следует тщательно контролировать протромбиновое время и Международное нормализованное отношение (МНО), в частности в течение первых дней применения целекоксиба или при изменении его дозы. Сообщалось о кровотечениях, ассоциированных с увеличением протромбинового времени (иногда летальных), особенно у пациентов пожилого возраста, а также у больных, одновременно принимающих целекоксиб и варфарин. НПВП способны снижать эффект диуретиков и гипотензивных средств. Что касается применения НПВП, риск возникновения ОПН, обычно обратимой, может повышаться у некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов с дегидратацией или больных пожилого возраста), при применении комбинации НПВП, включая целекоксиб, вместе с ингибиторами АПФ или антагонистами рецептора ангиотензина II. Поэтому препараты в такой комбинации следует применять с осторожностью, особенно у пациентов пожилого возраста. Больные должны получать адекватную гидратацию. Следует постоянно контролировать функцию почек после начала применения комбинации препаратов и периодически проводить повторный контроль. В течение клинического исследования продолжительностью 28 дней с участием пациентов с АГ I и II стадии, которая контролируется с помощью лизиноприла, применение целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки не приводило к клинически значимому повышению среднего суточного показателя диастолического или систолического АД по сравнению с плацебо, что определялось в течение суточного амбулаторного мониторинга АД. Из пациентов, получавших целекоксиб в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 48% были расценены как невосприимчивые к лизиноприлу при последнем посещении клиники (диастолическое АД — >90 мм рт. ст. или повышение диастолического АД на >10% по сравнению с исходным уровнем). В группе плацебо таких пациентов было 27%, и эта разница была статистически значимой. Считается, что одновременное применение НПВП и циклоспорина или такролимуса усиливает нефротоксический эффект последних. При одновременном применении целекоксиба и любого из вышеупомянутых препаратов необходимо контролировать функцию почек. Целекоксиб можно применять с низкими дозами АСК, но он не заменяет последнего в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно информации из клинических исследований, как и при применении других НПВП, отмечали повышенный риск образования язв ЖКТ или других желудочно-кишечных осложнений при одновременном применении целекоксиба и низких доз АСК по сравнению с монотерапией целекоксибом. Фармакокинетические взаимодействия Влияние целекоксиба на другие препараты Целекоксиб является ингибитором CYP 2D6. В течение применения целекоксиба плазменные концентрации субстрата CYP 2D6 декстрометорфана повышались на 136%. При одновременном применении целекоксиба и препаратов, являющихся субстратами этого фермента, могут повышаться плазменные концентрации последних. Примерами препаратов, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6, являются антидепрессанты (трициклические и ингибиторы обратного захвата серотонина), нейролептики, противоаритмические средства и т.п. В начале применения целекоксиба, при повышении его дозы, или при прекращении лечения может потребоваться снижение дозы субстратов CYP 2D6, подбираемой индивидуально. Исследования in vitro выявили потенциал целекоксиба подавлять катализированный метаболизм CYP 2C19. Клиническое значение этих данных неизвестно. Примерами препаратов, метаболизирующихся с помощью CYP 2C19, является диазепам, циталопрам и имипрамин. В исследовании взаимодействия целекоксиб не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику пероральных контрацептивов (норэтистерона 1 мг/этинилэстрадиола 35 мкг). Целекоксиб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику толбутамида (субстрата CYP 2C9) или глибенкламида. У пациентов с РА целекоксиб не показал статистически значимого влияния на фармакокинетику (плазменный и почечный клиренс) метотрексата (в дозе для лечения ревматических заболеваний). Однако при их одновременном применении следует проводить надлежащий мониторинг токсичности, связанной с применением метотрексата. У здоровых добровольцев одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки и препаратов лития в дозе 450 мг 2 раза в сутки приводило к повышению значения Cmax лития в среднем на 16%, а значения AUC — на 18%. Поэтому в начале применения целекоксиба или при его отмене необходим постоянный контроль за состоянием пациентов, получающих препараты лития. Влияние других препаратов на целекоксиб У пациентов с низким уровнем метаболизма CYP 2C9 и повышенной системной экспозицией целекоксиба одновременное применение ингибиторов CYP 2C9 может привести к дальнейшему повышению экспозиции целекоксиба. У пациентов с низким уровнем метаболизма CYP 2C9 не следует применять подобные комбинации. Поскольку метаболизм целекоксиба происходит, главным образом, с помощью CYP 2C9, пациентам, которые применяют флуконазол, следует назначать половину рекомендованной дозы. Одновременное применение целекоксиба в дозе 200 мг и флуконазола (сильнодействующего ингибитора CYP 2C9) в дозе 200 мг 1 раз в сутки однократно, приводило к повышению значения Cmax целекоксиба в среднем на 60%, а значения AUC целекоксиба — на 130%. Одновременное применение индукторов CYP 2C9, таких как рифампицин, карбамазепин и барбитураты, может снизить плазменные концентрации целекоксиба. Воздействия кетоконазола или антацидных средств на фармакокинетику целекоксиба не отмечалось.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: клинические данные о передозировке ограничены. У добровольцев Целебрекс применяли в дозах до 1200 мг однократно и 2 раза в сутки, многократно без развития клинически значимых побочных эффектов. В случае возможной передозировки необходимо провести комплекс соответствующих мероприятий. Диализ вряд ли будет эффективным путем выведения препарата из-за высокого уровня его связывания с белками плазмы крови.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 30 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

CELECOXIBUM M01A H01 Pfizer Inc. капс. 200 мг блистер, № 10, № 20, № 30

• Целекоксиб 200 мг
• Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон К30, магния стеарат, желатин, титана диоксид, натрия кроскармеллоза.

№ UA/4463/01/02 от 01.03.2011 до 01.03.2016   Фармакодинамика. Целекоксиб является пероральным селективным ингибитором ЦОГ-2 в клиническом диапазоне дозирования (200–400 мг/сут). У здоровых добровольцев в этом диапазоне дозирования не отмечалось статистически значимого угнетения ЦОГ-1 (которое оценивалось как подавление образования тромбоксана B2 [TxB2] ex vivo). ЦОГ отвечает за образование простагландинов. Идентифицированы 2 изоформы — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-2 является изоформой энзима, который индуцируется импульсом провоспаления и рассматривается как основной фактор, отвечающий за синтез простаноидных медиаторов боли, воспаления и лихорадки. ЦОГ-2 также задействована в процессах овуляции, имплантации и закрытия артериального протока, регулирования функции почек и ЦНС (индукция лихорадки, ощущение боли, когнитивная функция). Также возможно участие ЦОГ–2 в процессе заживления язв. ЦОГ-2 была идентифицирована в тканях вокруг язвы желудка у человека, но ее значение в заживлении язвы не установлено. Различия в антиагрегантной активности между некоторыми НПВП, ингибирующими ЦОГ-1, и селективными ингибиторами ЦОГ-2 может иметь клиническое значение для пациентов с риском возникновения тромбоэмболических реакций. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 снижают образование системного (и поэтому, вероятно, эндотелиального) простациклина, не влияя на тромбоцитарный тромбоксан. Целекоксиб представляет собой диарилзамещенный пиразол, который химически подобен другим неариламиновым сульфонамидам (например тиазидам, фуросемиду), но отличается от ариламиновых сульфаниламидов (например сульфаметоксазола и других сульфаниламидных антибиотиков). После применения высоких доз целекоксиба отмечалось дозозависимое влияние на образование TxB2. Однако у здоровых добровольцев в небольших исследованиях применение многократных доз целекоксиба по 600 мг 2 раза в сутки (в 3 раза больше максимальной рекомендованной дозы) не оказывало влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения по сравнению с плацебо. Для подтверждения эффективности и безопасности препарата при лечении остеоартрита (ОА), ревматоидного артрита (РА) и анкилозирующего спондилита (АС) было проведено несколько клинических исследований. Применение целекоксиба для лечения воспаления и боли при ОА коленного и тазобедренного суставов оценивалось примерно у 4200 пациентов в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 12 нед. Оценивалось также применение препарата для лечения воспаления и боли при РА примерно у 2100 пациентов в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 24 нед. Суточные дозы целекоксиба 200–400 мг обеспечивали обезболивание в течение 24 ч с момента приема препарата. Целекоксиб оценивался в симптоматическом лечении АС у 896 пациентов в плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью до 12 нед. Целекоксиб в дозе 100 мг 2 раза в сутки, 200 мг/сут, 200 мг 2 раза в сутки и 400 мг/сут в этих исследованиях продемонстрировал значительное уменьшение выраженности болевого синдрома, снижение общей активности заболевания и повышение общей активности при АС. Было проведено 5 рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, включавших эндоскопическое обследование верхних отделов ЖКТ, с участием примерно 4500 пациентов, у которых на начальном этапе не отмечалось язв (целекоксиб назначали в дозах 50–400 мг 2 раза в сутки). В эндоскопических исследованиях длительностью 12 нед применение целекоксиба (в дозах 100–800 мг/сут) было ассоциировано со значительно более низким риском развития язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в сравнении с напроксеном (1000 мг/сут) и ибупрофеном (2400 мг/сут). Эти данные не согласовывались при сравнении с диклофенаком (150 мг/сут). В 2 исследованиях длительностью 12 нед процент пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, выявленных с помощью эндоскопии, почти не отличался от больных, получавших плацебо, по сравнению с теми, кто получал целекоксиб в дозе 200 и 400 мг 2 раза в сутки. В проспективном длительном исследовании результатов безопасности (длительностью от 6 до 15 мес, исследования CLASS) 5800 пациентов с ОА и 2200 пациентов с РА применяли целекоксиб в дозе 400 мг 2 раза в сутки (в 4 и в 2 раза выше дозы, рекомендуемой при ОА и РА, соответственно), ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки или диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки (терапевтические дозы для обоих препаратов). 22% участников исследования одновременно применяли низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (≤325 мг/сут), главным образом, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Целекоксиб практически не отличался от ибупрофена или диклофенака относительно возникновения язвы, осложненной желудочно-кишечным кровотечением, перфорацией или обструкцией. Также для объединенной группы, которая применяла НПВП, статистически значимой разницы развития осложненной язвы не было (относительный риск — 0,77, доверительный интервал (ДИ) — 95% 0,41–1,46, исходя из всей продолжительности исследования). Частота развития осложненных и симптоматических язв желудка и двенадцатиперстной кишки была значительно ниже в группе, которая применяла целекоксиб, по сравнению с группой, которая получала НПВП (относительный риск — 0,66, ДИ — 95% 0,45–0,97). У пациентов, одновременно принимающих целекоксиб и АСК в низких дозах, осложненные язвы развивались в 4 раза чаще по сравнению с пациентами, получавшими только целекоксиб. Частота развития клинически значимого снижения уровня гемоглобина (>20 г/л), подтвержденного повторными анализами, была значительно ниже у пациентов, получавших целекоксиб, по сравнению с группой, которая применяла НПВП (относительный риск — 0,29, ДИ — 95% 0,17–0,48). При применении целекоксиба низкая частота развития клинически значимого снижения уровня гемоглобина сохранялась как при одновременном применении АСК, так и без нее. В проспективном рандомизированном исследовании безопасности продолжительностью 24 нед с участием больных в возрасте от 60 лет или пациентов с гастродуоденальной язвой (пациенты, применяющие АСК, не включены) процент пациентов со сниженным уровнем гемоглобина (≥20 г/л) и/или гематокрита (≥10%) желудочно-кишечного происхождения был ниже при применении целекоксиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки (n=2238), чем при применении диклофенака по 75 мг 2 раза в сутки + омепразол 20 мг 1 раз в сутки (n=2246) (0,2% против 1,1% для установленного желудочно-кишечного происхождения, р=0,004; 0,4% против 2,4% для подозреваемого желудочно-кишечного происхождения, р=0,0001). Уровень развития клинически доказанных осложнений со стороны ЖКТ, таких как перфорация, обструкция или геморрагия, был очень низким без разницы между группами лечения (4–5 на группу). Сердечно-сосудистая безопасность — долговременные исследования с участием пациентов со спорадическими аденоматозными полипами Было проведено 2 исследования применения целекоксиба, в которых участвовали пациенты со спорадическими аденоматозными полипами: исследования APC (профилактика аденомы с помощью целекоксиба) и PreSAP (профилактика образования спонтанных аденоматозных полипов). В исследовании APC было зафиксировано дозозависимое повышение частоты развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта при применении целекоксиба по сравнению с плацебо в течение 3 лет лечения. В исследовании PreSAP не было продемонстрировано статистически значимого повышения риска развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта. В исследовании APC относительный риск развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта при применении 400 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо составил 3,4 (ДИ — 95% 1,4–8,5) и 2,8 (ДИ — 95 % 1,1–7,2) при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки. Общий уровень развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в течение периода более 3 лет составил 3,0% (20/671 пациентов) и 2,5% (17/685 пациентов) соответственно, по сравнению с 0,9% (6/679 пациентов) — для плацебо. Повышение значений для обеих групп, получавших целекоксиб, по сравнению с плацебо было, главным образом, обусловлено повышенным уровнем развития инфаркта миокарда. В исследовании PreSAP относительный риск сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки составил 1,2 (ДИ — 95% 0,6–2,4) по сравнению с плацебо. Общий уровень развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта в течение периода более 3 лет равен 2,3% (21/933 пациентов) при применении целекоксиба и 1,9% (12/628 пациентов) — для плацебо. Частота развития инфаркта миокарда составляла 1,0% (9/933 пациентов) при применении 400 мг целекоксиба 1 раз в сутки и 0,6% (4/628 пациентов) при применении плацебо. Данные, полученные в результате третьего длительного исследования ADAPT (исследование применения противовоспалительных средств для профилактики болезни Альцгеймера), не показали значительного повышения сердечно-сосудистого риска при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки по сравнению с плацебо. Относительный риск развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки составлял 1,14 (ДИ — 95% 0,61–2,12) по сравнению с плацебо. Частота развития инфаркта миокарда при применении 200 мг целекоксиба 2 раза в сутки составляла 1,1% (8/717 пациентов) и 1,2% (13/1070 пациентов) при применении плацебо.   Фармакокинетика Целекоксиб хорошо всасывается в ЖКТ, его Сmax в плазме крови достигается примерно через 2–3 ч. Применение препарата с пищей (с высоким содержанием жиров) замедляет его всасывание примерно на 1 ч. Целекоксиб выводится главным образом посредством метаболизма. В неизмененном виде с мочой выводится менее 1% дозы. Индивидуальная вариабельность параметров экспозиции целекоксиба может отличаться в 10 раз. В терапевтическом диапазоне дозирования целекоксиб демонстрирует фармакокинетику, независимую от дозы и времени. Связывание с белками плазмы крови составляет около 97% при терапевтической плазменной концентрации, и препарат практически не связывается с эритроцитами. Т½ составляет 8–12 ч. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 дней лечения. Фармакологическая активность свойственна исходному лекарственному веществу. Основные метаболиты не имеют определенной активности против ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Целекоксиб в основном метаболизируется с участием цитохрома Р450 2C9. Его метаболиты идентифицированы в плазме крови (первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота, конъюгат глюкуронида) и являются неактивными в отношении ингибирования ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Активность цитохрома Р450 2С9 у лиц с генетическим полиморфизмом является сниженной (например у лиц с гомозиготным полиморфизмом фермента CYP 2C9*3). В фармакокинетическом исследовании с участием здоровых добровольцев, генотипированных как CYP 2C9*1/*1, CYP 2C9*1/*3 или CYP 2C9*3/*3, при применении целекоксиба в дозе 200 мг 1 раз в сутки медиана Cmax и AUC0-24 целекоксиба на 7-й день была почти в 4 и 7 раз больше у пациентов, генотипированных как CYP 2C9*3/*3 по сравнению с другими генотипами. В 3 отдельных исследованиях применения однократных доз с участием всего 5 пациентов, генотипированных как CYP 2C9*3/*3, значение AUC0-24 однократной дозы почти в 3 раза превышало этот показатель у пациентов с нормальным метаболизмом. Установлено, что гомозигота *3/*3 генотипа среди различных этнических групп встречается с частотой 0,3–1%. Целекоксиб следует применять с осторожностью у пациентов с известной или ожидаемой сниженной активностью CYP 2С9 (согласно предыдущему опыту применения других субстратов CYP 2С9). Клинически значимых различий фармакокинетических параметров целекоксиба между пациентами пожилого возраста негроидной расы и пациентами пожилого возраста европеоидной расы обнаружено не было. Плазменные концентрации целекоксиба почти на 100% повышаются у женщин пожилого возраста (>65 лет). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени значение Cmax целекоксиба повышается в среднем на 53%, а значение AUC — на 26%. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени эти показатели составляют 41 и 146% соответственно. Метаболическая способность у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени лучше соотносилась с их показателями альбумина. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (с уровнем альбумина в сыворотке крови 25–35 г/л) лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Пациенты с нарушениями функции печени тяжелой степени (сывороточный альбумин <25 г/л) не принимали участия в исследованиях, потому этой группе пациентов целекоксиб противопоказан. Опыт применения целекоксиба у пациентов с нарушением функции почек незначительный. Фармакокинетика целекоксиба не исследовалась у пациентов с нарушением функции почек, но маловероятно, чтобы она существенно изменялась. Таким образом, применять препарат у пациентов с нарушением функции почек следует с осторожностью. Применение препарата при тяжелом нарушении функции почек противопоказано.

показания

ПОКАЗАНИЯ: Целебрекс применяют для уменьшения выраженности симптомов остеоартрита (ОА), ревматоидного артрита (РА) и анкилозирующего спондилита (АС).   ПРИМЕНЕНИЕ: поскольку риск развития сердечно-сосудистой патологии при применении целекоксиба может повышаться при повышении дозы и увеличении длительности лечения, следует по возможности применять оптимальные эффективные дозы в течение кратчайшего курса лечения. Необходимо периодически оценивать потребность больного в уменьшении симптомов заболевания и реакции на терапию, особенно у пациентов с ОА. Целебрекс применяют независимо от приема пищи.

• ОА

Обычно рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг в 1 или 2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного уменьшения выраженности симптомов повышение дозы до 200 мг 2 раза в сутки может повысить эффективность препарата. Если в течение 2 нед терапевтическая эффективность не повышается, следует рассмотреть другие схемы лечения.

• РА

Начальная рекомендуемая суточная доза — 200 мг в 2 приема. Если в течение 2 нед терапевтическая эффективность не достигнута, следует рассмотреть другие схемы лечения.

• АС

Рекомендуемая суточная доза составляет 200 мг/сут в 1 или 2 приема. У некоторых пациентов в случае недостаточного уменьшения симптомов повышение дозы до 400 мг/сут в 1 или 2 приема может повысить эффективность препарата. Если в течение 2 нед терапевтическая эффективность не достигнута, следует рассмотреть другие схемы лечения. Пациенты пожилого возраста (>65 лет) Как и у взрослых пациентов более молодого возраста, лечение следует начинать с дозы 200 мг/сут. При необходимости дозу можно повысить до 200 мг 2 раза в сутки. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов пожилого возраста с массой тела меньше 50 кг. Нарушение функции печени У пациентов с диагностированными нарушениями функции печени умеренной степени и уровнем альбуминов в плазме крови 25–35 г/л лечение следует начинать с половины рекомендованной дозы. Опыт применения препарата у таких больных ограничивается его применением у пациентов с циррозом печени. Нарушение функции почек Опыт применения целекоксиба у пациентов со слабо или умеренно выраженными нарушениями функции почек ограничен, поэтому применять препарат у таких больных следует с осторожностью. Пациенты со сниженным метаболизмом CYP 2С9 Целекоксиб следует с осторожностью применять у пациентов с известным или ожидаемым снижением активности CYP 2С9, базирующейся на предыдущем опыте/анамнезе применения других субстратов CYP 2C9, поскольку существует риск развития дозозависимых побочных эффектов. У таких больных в начале лечения следует применять половину минимальной рекомендованной дозы. При необходимости назначения препарата в дозе 100 мг применяют целекоксиб в соответствующей дозировке или лекарственной форме.