РОАККУТАН (ROACCUTANE)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: период беременности и кормления грудью, печеночная и почечная недостаточность, гипервитаминоз А, выраженная гиперлипидемия, повышенная чувствительность к препарату. Дети в возрасте до 12 лет. В связи с тем, что Роаккутан содержит арахисовое масло, соевое масло, частично гидрогенизованное соевое масло, препарат противопоказан пациентам с аллергией на арахис и сою.  

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: большинство побочных действий Роаккутана зависит от дозы. По обыкновению побочные реакции имеют обратимый характер после корректирования дозы или отмены препарата, но некоторые могут сохраняться после лечения. Симптомы гипервитаминоза витамина А: сухость кожи, слизистых оболочек, в том числе губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортаноглотки (осиплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз). Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — хейлит, дерматит, сухость кожи, локализованное шелушение, зуд, эритематозное высыпание, повышенная травматичность кожи; редко — алопеция; очень редко — фульминантные формы акне, эритема лица, экзантема, истончение волос, обратимое выпадение волос, гирсутизм, ониходистрофи, паронихии, фотосенсибилизация, пиогенная гранулема, гиперпигментация, повышенное потоотделение, усиление разрастания грануляционной ткани, обострение акне. В начале лечения возможно обострение акне, которое сохраняется несколько недель. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия, боль в спине, миалгия с или без повышения уровня КФК в сыворотке крови (преимущественно у подростков); редко — артрит, кальциноз связок и сухожилий, преждевременное закрытие зон роста эпифизов, экзостоз, гиперостоз, уменьшение минеральной плотности костной ткани, тендиниты. Со стороны ЦНС и психической сферы: часто — головная боль; редко — повышение внутричерепного давления (псевдопухоль головного мозга) тошнота, рвота, нарушение зрения, (отек зрительного нерва), судороги, сонливость, головокружение, депрессия, депрессия с агравацией, склонность к агрессивности, изменения настроения, чувство тревоги; очень редко — нарушение поведения, психотические нарушения, суицидальные мысли, попытки суицида, самоубийство. Со стороны органов чувств: очень часто — блефарит, конъюнктивит, сухость слизистой оболочки глаза, раздражение глаз; очень редко — нарушение остроты зрения, катаракта, нарушение цветовосприятия, непереносимость контактных линз, помутнение роговицы, снижение остроты сумеречного зрения, кератит, отек зрительного нерва (как прявление внутричерепной гипертензии), фотофобия, нарушение слуха. Со стороны ЖКТ: редко — колит, илеит, сухость в горле, геморрагическая диарея, воспалительные заболевания кишечника, тошнота, панкреатит. Описанные единичные случаи панкреатита с летальным исходом; транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за пределы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых случаях возникала необходимость в снижении дозы или отмене Роаккутана. Со стороны органов дыхания: часто — носовые кровотечения, сухость слизистой оболочки носа, назофарингит; очень редко — бронхоспазм (чаще у больных с БА в анамнезе), дисфония. Со стороны системы крови: очень часто — анемия, увеличение СОЭ, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов; часто — нейтропения; редко — лимфаденопатия. Лабораторные показатели: очень часто — гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП; часто — гиперхолестеринемия, гипергликемия, гематурия, протеинурия; очень редко — повышение активности КФК в плазме крови. Со стороны иммунной системы: редко — аллергические реакции, анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности. Инфекции: очень редко — бактериальные инфекции кожи и слизистых оболочек. Сосудистые нарушения: васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит). Со стороны мочевыделительной системы: очень редко — гломерулонефрит. Общие нарушения: очень редко — повышенное образование грануляционной ткани, недомогание. Нарушение обмена веществ, метаболизма: очень редко — сахарный диабет, гиперурикемия. Побочные эффекты, зарегистрированные в пострегистрационный период: экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.  

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: препарат с осторожностью применяют при депрессии в анамнезе, сахарном диабете, ожирении, нарушении липидного обмена, алкоголизме. Во время применения Роаккутана зарегистрировано повышение уровня глюкозы в крови и диагностированы новые случаи сахарного диабета. Больным из группы высокого риска (сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении Роаккутаном может понадобиться частый контроль уровня глюкозы и липидов. При наличия диабета или подозрении на него рекомендуется постоянный контроль гликемии. Роаккутан назначает врач, преимущественно дерматолог, с опытом применения системных ретиноидов, учитывая риск тератогенности при применении Роаккутана в период беременности. Пациентам женского и мужского пола выдают копию брошюры с информацией для пациента. Рекомендуется контролировать функцию печени и печеночные ферменты до лечения, через 1 мес после его начала, а далее каждые 3 мес или по показаниями. Отмечалось временное и обратимое повышение печеночных трансаминаз, в большинстве случаев — в пределах нормальных значений. Если уровень печеночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его. Следует определять также уровень липидов в плазме крови натощак (до лечения, через 1 мес после его начала, потом каждые 3 мес или по показаниям). Концентрация липидов обычно нормализуется после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты. Необходимо контролировать повышение уровня ТГ, поскольку их повышение более 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно, с летальным исходом. При устойчивой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита Роаккутан следует отменить. В единичных случаях у больных, которые получали Роаккутан, была отмечена депрессия, депрессия с агравацией, чувство тревоги, склонность к агрессивности, изменению настроения, психотические симптомы и очень редко — гомоцидные мысли, суицидальные попытки и суицид. Хотя причинная связь с приемом препарата не установлена, необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата больными с депрессией в анамнезе и наблюдать за состоянием больных на предмет возникновения депрессии на протяжении лечения, при необходимости направлять пациентов к соответствующему специалисту. Однако отмена Роаккутана может не влиять на исчезновение симптомов, а пациент может нуждаться в дальнейшем наблюдении у специалиста. В единичных случаях в начале терапии наблюдается обострения акне, что проходит через 7–10 дней без коррекции дозы препарата. Через несколько лет после применения Роаккутана для лечения дискератозов при общей курсовой дозе и продолжительности лечения развивались костные изменения, в том числе преждевременное закрытие эпифизарных зон роста, гиперостоз, кальцификация связок и сухожилий. Поэтому при назначении препарата необходимо оценивать соотношение пользы и риска. Пациентам, которые получают Роаккутан, рекомендуется использовать увлажняющие мази или кремы для тела, бальзам для губ для уменьшения сухости кожи и слизистых оболочек в начале лечения. В пострегистрационный период применения препарата регистрировались случаи тяжелых реакций со стороны кожи (экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз). Указанные явления могут быть серьезными и приводить к летальному исходу, госпитализации или потере трудоспособности. Пациентов необходимо постоянно наблюдать на предмет выявления тяжелых реакций со стороны кожи и по необходимости прекратить лечение Роаккутаном. На фоне применения Роаккутана возможны боль в мышцах и суставах, увеличение КФК в плазме крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки. Запрещено проводить глубокую химическую дермабразию и лечение лазером на фоне лечения Роаккутаном и на протяжении 5–6 мес после лечения, поскольку существует большой риск появления гипертрофических шрамов в атипических зонах и появления гипер- и гипопигментации. Во время лечения Роаккутаном и на протяжении 6 мес после лечения нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслоения эпидермиса, развития рубцов и дерматита. Поскольку возможно снижение остроты ночного зрения, которое иногда сохраняется после лечения, больных необходимо информировать о таком состоянии и рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автомобилем ночью. Состояние остроты зрения нужно тщательно контролировать. Сухость конъюнктивы глаза, помутнение роговицы, ухудшение ночного зрения и кератит обычно проходят после отмены препарата. При сухости слизистой оболочки глаза рекомендуется использовать аппликации увлажняющей мази для глаз или препарат искусственной слезы. Необходимо наблюдение таких больных для предупреждения развития кератита. При наличии жалоб на нарушение зрения таких больных направляют к офтальмологу и рассматривают вопрос об отмене препарата. При непереносимости контактных линз во время лечения рекомендуется использовать очки. Нужно ограничивать влияние солнечного и УФ-излучения. При необходимости используют солнцезащитный крем с высоким уровнем защитного фактора не менее 15 SPF. Для предупреждения случайного влияния препарата на организм других людей у больных, принимающих или незадолго до этого (1 мес) применявших Роаккутан, запрещается проводить отбор донорской крови. Описаны единичные случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии, в том числе при одновременном применении с тетрациклинами. Таким пациентам необходимо немедленно отменить препарат. При лечении Роаккутаном возможно развитие воспалительных заболеваний кишечника. Больным с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить препарат. Описаны единичные случаи анафилактических реакций, которые возникали лишь после предыдущего наружного применения кретиноидов. Аллергические реакции со стороны кожи возникали редко. Были зарегистрированы серьезные случаи аллергического васкулита, часто с пурпурой на конечностях и внекожными поражениями. Тяжелые аллергические реакции требуют отмены препарата и постоянного наблюдения больных. Роаккутан содержит сорбитол. Пациентам с непереносимостью фруктозы не рекомендуется принимать Роаккутан. Применение в период беременности и кормление грудью. Роаккутан — препарат с сильным тератогенным действием. Беременность является абсолютным противопоказанием для применения Роаккутана. Если беременность возникает в тот период, когда женщина принимает Роаккутан (в любой дозе и даже непродолжительное время) или в течение месяца после окончания терапии, существует очень большой риск рождения ребенка с аномалиями развития.

Репродуктивный возраст «Программа предупреждения беременности» Роаккутан противопоказан женщинам репродуктивного возраста, если только состояние женщины не отвечает всем нижеприведенным критериям:

• диагностирована тяжелая форма акне (узелковое и конглобатное акне, акне со склонностью к постоянному рубцеванию), не поддающаяся стандартным методам лечения (системная антибактериальная терапия, местное лечение);
• понимание тератогенного риска препарата;
• понимание необходимости обязательного посещения врача каждый месяц;
• наличие возможности применять надежные и обязательные средства контрацепции на протяжении 1 мес до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после окончания лечения; желательно использовать одновременно 2 разных метода контрацепции, включая барьерный;
• даже при аменорее следует применять надежные средства контрацепции;
• понимание сути профилактических мер;
• информированность об опасности наступления беременности во время лечения Роаккутаном, на протяжении 1 мес после лечения, и обязательная немедленная консультация в случае подозрения на беременность;
• понимание необходимости и согласие проводить тест на беременность до, во время и через 5 нед после лечения;
• понимание и выполнение указаний врача;
• предупреждение о возможной неэффективности средств контрацепции;
• если, несмотря на принятые меры, во время лечения Роаккутаном или в течение месяца после его окончания женщина все же забеременела, существует высокий риск развития тяжелых аномалий развития плода, в частности со стороны ЦНС, сердца и крупных кровеносных сосудов. Кроме того, увеличивается риск непроизвольного выкидыша;
• подтверждение понимания риска и необходимых предупредительных мер, ассоциированных с применением изотретиноина.

При возникновении беременности терапию Роаккутаном необходимо прекратить. Применение противозачаточных средств по вышеуказанным рекомендациям во время лечения изотретиноином необходимо рекомендовать даже сексуально пассивным женщинам. Врач должен быть уверен, что:

• пациентка способна понимать и выполнять все вышеперечисленные требования по предупреждению беременности, а также, что пациентка имеет соответствующий уровень понимания;
• пациентка понимает указанные условия;
• пациентка соблюдает надежные методы контрацепции на протяжении 1 мес до начала лечения Роаккутаном, во время лечения и в течение месяца после окончания лечения; желательно использовать одновременно 2 разных метода контрацепции, включая барьерный;
• получен негативный результат достоверного теста на беременность до начала приема препарата, во время лечения и через 5 нед после окончания терапии. Даты и результаты проведения теста на беременность необходимо документировать.

Предупреждение беременности Пациенткам необходимо ознакомиться с методами контрацепции. Если они не пользуются эффективными методами контрацепции, врач должен предоставить соответствующие рекомендации. Следует использовать два надежных метода контрацепции, включая барьерный метод. Контрацептивные методы использовать по меньшей мере еще 1 мес после прекращения лечения Роаккутаном, даже пациенткам с аменореей. Тест на беременность Согласно существующей практике, тест на беременность с минимальной чувствительностью 25 mМО/мл нужно проводить в первые 3 дня менструального цикла. До начала лечения:

• для исключения возможной беременности до начала применения контрацептивов врач должен зарегистрировать результат и дату первого исследования на беременность. У пациенток с нерегулярным менструальным циклом время проведения теста на беременность зависит от сексуальной активности. Тест нужно проводить через 3 нед после незащищенного полового акта. Врач должен проинформировать пациентку о методах контрацепции;
• тест на беременность проводят в день после назначения Роаккутана или за 3 дня до визита пациентки к врачу. Специалисту нужно зарегистрировать результаты тестирования. Препарат может быть предназначен лишь пациенткам, которые получают эффективную контрацепцию не менее 1 мес до начала лечения Роаккутаном.

Во время лечения:

• пациентка должна посещать врача каждые 28 дней. Необходимость ежемесячного тестирования на беременность определяется согласно местной практике и с учетом половой активности, предыдущих нарушений менструального цикла. При наличии показаний тест на беременность проводится в день визита или за 3 дня до визита к врачу, результаты теста регистрируют.

Завершение лечения:

• через 5 нед после окончания лечения проводится тест на беременность.

Фармацевт должен убедиться, что:

• рецепт на Роаккутан женщине репродуктивного возраста выписали лишь на 30 дней лечения, продолжение лечения требует нового назначения препарата врачом.

Проведение тестирования на беременность, выписывание рецепта и получения препарата рекомендуется проводить на протяжении 1 дня. Чтобы помочь врачам, фармацевтам и больным избежать риска влияния Роаккутана на плод, компания-производитель создала «Программу предупреждения беременности», направленную на предупреждение тератогенного влияния препарата и подчеркивающую абсолютную необходимость использования надежных методов контрацепции женщинам репродуктивного возраста. Программа содержит следующие материалы: Для врачей:

• рекомендации для врача относительно назначения Роаккутана женщинам;
• форма информированного согласия для пациентки;
• форма контроля назначения препарата женщинам.

Для пациентов:

• информационную брошюру для пациента;
• что нужно знать о контрацепции.

Для фармацевтов:

• инструкцию для фармацевта по отпуску Роаккутана.

Полную информацию о тератогенном риске и строгом соблюдении мероприятий по предупреждению беременности необходимо предоставлять как мужчинам, так и женщинам. Пациентам мужского пола Существующие данные свидетельствуют, что у женщин экспозиция препарата, который поступил из семенной жидкости мужчин, применяющих Роаккутан, недостаточна для появления тератогенных эффектов Роаккутана. Мужчинам нужно исключить возможность применения препарата другими лицами, особенно женщинами. У человека документально подтверждены тяжелые врожденные аномалии развития плода, связанные с назначением Роаккутана, в том числе гидроцефалия, микроцефалия, нарушение развития мозжечка, аномалии внешнего уха (микротия, сужение или отсутствие наружного слухового прохода), микрофтальмия, сердечно-сосудистые аномалии (тетрада Фалло, транспозиция магистральных сосудов, дефекты перегородок), аномалии развития лица (волчья пасть), вилочковой железы, патология паращитовидных желез. Кормление грудью Благодаря липофильности изотретиноина существует возможность того, что он проникает в грудное молоко, в связи с этим препарат противопоказан женщинам в период кормления грудью. Дети. Применение Роаккутана детям в возрасте до 12 лет не изучалось, поэтому не следует назначать препарат детям этой возрастной категории. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. На протяжении лечения и после него может наблюдаться снижение остроты сумеречного зрения, поэтому пациентов нужно информировать о возможности возникновения данной проблемы и необходимости соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами ночью.  

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: ввиду возможного увеличения выраженности симптомов гипервитаминоза А следует избегать одновременного применения Роаккутана и витамина А. Поскольку тетрациклины также могут вызвать повышение внутричерепного давления, их применение в сочетании с Роаккутаном противопоказано. Изотретиноин может снижать эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, которые содержат низкие дозы прогестерона. Комбинированное применение с местными кератолитическими или эксфолиативными препаратами для лечения акне противопоказано из-за возможного усиления местного раздражения.  

ПЕРЕДОЗИРОВКА: изотретиноин является производным витамина А. Хотя токсичность изотретиноина низкая, в случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза А (головная боль, тошнота, рвота, сонливость, раздражительность, зуд). В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка. Симптомы случайной или намеренной передозировки одинаковы. Эти симптомы являются обратимыми и исчезают без необходимости лечения.  

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре до 25 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

ISOTRETINOINUM D10B A01 Roche капс. 10 мг блистер, № 30

• Изотретиноин 10 мг
• Прочие ингредиенты: масло соевое, воск желтый, гидрогенизированное и частично гидрогенизированное масло соевых бобов, желатин белый, глицерол 85%, маннитол, сорбитол, гидрогенизированный гидролизированный крахмал, титана диоксид (Е171), кантаксантин 10% Е161.

№ UA/2865/01/02 от 30.03.2010 до 30.03.2015   капс. 20 мг блистер, № 30

• Изотретиноин 20 мг
• Прочие ингредиенты: масло соевое, воск желтый, гидрогенизированное и частично гидрогенизированное масло соевых бобов, желатин белый, глицерол 85%, маннитол, сорбитол, гидрогенизированный гидролизированный крахмал, титана диоксид (Е171), кантаксантин 10% Е161.

№ UA/2865/01/01 от 30.03.2010 до 30.03.2015  

Фармакодинамика.

Изотретиноин — синтетический стереоизомер трансретиноевой кислоты (третиноина). Механизм действия Роаккутана недостаточно изучен, однако установлено, что улучшение клинической картины тяжелых форм акне связано с дозозависимым подавлением активности сальных желез и гистологически подтвержденным уменьшением их размеров. Кроме того, изотретиноин оказывает местное противовоспалительное действие. Гиперкорнификация эпителия выводного протока сальной железы приводит к выпадению корнеоцитов в проток, блокированию его кератином и избытку кожного сала. Это сопровождается формированием комедона и приводит в конечном счете к развитию воспаления. Роаккутан ингибирует пролиферацию и дифференциацию себоцитов. Кожное сало является основным субстратом для роста P. acnes, поэтому уменьшение его образования препятствует бактериальной колонизации протоков сальных желез.

Фармакокинетика. Динамику концентрации изотретиноина в крови можно предсказать исходя из линейного типа фармакокинетики. Cmax изотретиноина после приема препарата в дозе 80 мг составляла около 310 нг/мл и достигалась через 2–4 ч. Прием изотретиноина с пищей повышает его биодоступность в 2 раза по сравнению с приемом натощак. Изотретиноин прочно связывается с белками плазмы крови (99,9%), в основном с альбуминами, так что в широком диапазоне терапевтической концентрации содержание свободной активной фракции препарата составляет <0,1% его общего количества. Объем распределения изотретиноина у человека неизвестен, поскольку лекарственной формы для в/в введения не существует. Равновесная концентрация изотретиноина в плазме крови у больных акне колебалась от 120 до 200 нг/мл. Концентрация изотретиноина в эпидермисе в 2 раза ниже, чем в плазме крови. После перорального приема в плазме крови наблюдаются 3 основных метаболита: 4-оксо-изотретиноин, третиноин (трансретиноевая кислота), 4-оксо-ретиноин. Основным метаболитом изотретиноина в крови является 4-оксо-изотретиноин, плазмовые концентрации которого в равновесном состоянии в 2,5 раза выше, чем концентрации исходного препарата. Метаболиты изотретиноина биологически активные, таким образом клинические эффекты препарата у больных могут быть результатом фармакологической активности изотретиноина и его метаболитов. Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20–30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации. В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль играет энтерогепатическая циркуляция. Исследование метаболизма in vitro показали, что в преобразовании изотретиноина в оксо-изотретиноин и третиноин принимают участие несколько ферментов CYP. Очевидно, ни одна из лизоформ не играет доминирующую роль. Роаккутан и его метаболиты не имеют существенного влияния на активность ферментов системы CYP. После приема внутрь радиоактивного меченного изотритеноина в моче и кале определялось приблизительно одинаковое его количество. T½ терминальной фазы для измененного препарата у больных с акне — около 19 ч. T½ терминальной фазы для оксо-изотретиноина в среднем 29 ч. Изотретиноин относится к природным (физиологическим) кретиноидам. Эндогенные концентрации кретиноидов восстанавливаются приблизительно через 2 нед после окончания применения Роаккутана. Поскольку изотретиноин противопоказан больным с нарушением функции печени или почек, данные о фармакокинетике препарата у больных этой группы отсутствуют.

показания

ПОКАЗАНИЯ: тяжелые формы акне (узелковая и конглобатная акне, акне со склонностью к рубцеванию), не поддающиеся другим методам лечения.  

ПРИМЕНЕНИЕ: Стандартный режим дозирования Капсулы принимают во время еды 1–2 раза в сутки. Терапевтическая эффективность Роаккутана и его побочные эффекты зависят от дозы и являются разными у разных больных. Поэтому нужно индивидуально подбирать дозы во время лечения. Взрослые и дети старше 12 лет. Лечение начинают с дозы 0,5 мг/кг в сутки. Терапевтический ответ на изотретиноин и некоторые побочные реакции зависят от дозы и являются разными у разных пациентов. В связи с этим необходима индивидуальная коррекция дозы во время лечения. У большинства больных доза составляет от 0,5 до 1 мг/кг массы тела в сутки. Продолжительная ремиссия и частота рецидивов более связана с общей назначенной дозой, чем с продолжительностью лечения или суточной дозой. Доказано, что частота ремиссии и профилактика рецидивов оптимальная при применении курсовой дозы 120–150 мг/кг (на курс лечения), поэтому продолжительность терапии может изменяться в зависимости от суточной дозы. Полной ремиссии акне часто можно достичь за 16–24 недели лечения. У большинства больных акне полностью исчезают после одноразового курса лечения. При выраженном рецидиве проводится повторный курс лечения Роаккутаном в той же самой суточной и курсовой дозе, как и первый. Поскольку улучшение состояния может происходить на протяжении 8 нед после окончания лечения, повторный курс нужно назначать не ранее окончания этого срока. Дозирование в особых случаях. Тяжелая почечная недостаточность. У больных с тяжелой почечной недостаточностью лечение начинают с меньшей дозы (например, 10 мг/сут), а далее увеличивают до 1 мг/кг/сут или до максимальной переносимой дозы. Дети. Изотретиноин противопоказан для лечения акне в препубертатный период и у пациентов в возрасте до 12 лет. Пациенты с непереносимостью стандартного режима лечения. У больных, которые не переносят рекомендованную дозу, лечение можно продолжать в меньшей дозе, но проводить его длительнее. С целью достижения максимальной возможной эффективности необходимо применять наивысшую переносимую дозу.