САНДИММУН НЕОРАЛ® (SANDIMMUN NEORAL®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к циклоспорину или вспомогательным веществам, входящих в состав препарата Сандиммун Неорал.

Предупредительные меры по применению при показаниях, не связанных с трансплантацией

Не следует назначать циклоспорин больным с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений); неконтролируемой АГ; инфекционными заболеваниями, которые не поддаются адекватной терапии; злокачественными новообразованиями.

Одновременный прием с такролимусом повышает риск нефротоксичности, поэтому его следует избегать.

Терапию с применением статинов необходимо временно прекратить у пациентов с признаками или симптомами миопатии, а также у лиц с факторами риска развития склонности к серьезным поражениям почек, в том числе почечной недостаточности, а также к острому некрозу скелетных мышц.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

много побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и реагируют на снижение дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаковый при разных показаниях к назначению, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может меняться. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозы и бо`льшей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты отмечаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к назначению.

Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих имуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития разных инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные). Имеют место как местные, так и общие поражения. Усиливаются проявления инфекций, которые были указаны в анамнезе.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). У пациентов, применяющих иммуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин или препараты, которые содержат циклоспорин, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных нарушений, других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Частота возникновения новообразований связана преимущественно с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.

При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто (≥10%); часто (≥1% до <10%); иногда (≥0,1% до <1%); редко (≥0,01% до <0,1%); очень редко (<0,01%).

Со стороны кроветворной и лимфатической систем:

иногда — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

Со стороны метаболизма и ЖКТ: очень часто — гиперлипидемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — парестезия; иногда — признаки энцефалопатии, такие как судороги, тревожность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ.

Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен; иногда — панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гипертрихоз; иногда — аллергическая сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; иногда — мышечная слабость, миопатия.

Со стороны почек и мочеполовой системы: очень часто — нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Со стороны организма в целом: часто — утомляемость;

иногда — отеки, увеличение массы тела.

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Сандиммун Неорал должен назначать врач с опытом проведения иммуносупрессивной терапии, имеющий возможность наблюдать больного (регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль лабораторных показателей, в частности контроль концентрации креатинина в сыворотке крови).

Наблюдение пациентов, перенесших трансплантацию и получающих препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, соответствующими лабораторными и прочими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению больного.

Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск развития этого осложнения связан преимущественно с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и образовании опухолей солидных органов, которые иногда приводят к летальным последствиям. Ввиду повышенного риска развития рака кожи у пациентов, принимающих Сандиммун Неорал, следует предупреждать их о необходимости избегать избыточного ультрафиолетового облучения.

Циклоспорин может влиять на развитие разных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, часто с оппортунистическими патогенами. Поскольку это может привести к фатальному исходу, необходимо применять соответствующую терапевтическую стратегию относительно пациентов с долгосрочной иммуносупрессией, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.

Сандиммун Неорал в большинстве случаев назначают в комбинации с глюкокортикоидами. Однако часто дополнительно к этой комбинации назначают азатиоприн в суточной дозе 1–2 мг/кг массы тела (трехкомпонентная схема), а в ряде случаев применяют и четирехкомпонентную схему (с дополнительным назначением моно- или поликлональных антител). Применение комбинированных схем дает возможность снизить риск возникновения нарушений функции почек или структурных изменений в почках под влиянием Сандиммуна Неорал. В то же время при сочетанном применении Сандиммуна Неорала с другими иммунодепрессантами существует опасность чрезмерной иммуносупрессии, что может привести к повышению склонности к инфекциям и развитию лимфом.

На протяжении первых нескольких недель терапии Сандиммуном Неоралом может возникнуть частое и потенциально опасное осложнение — повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти функциональные изменения обратимы и зависят от режима дозирования. Как правило, снижение дозы приводит к выраженному улучшению состояния. При продолжительном лечении у некоторых больных возможно развитие структурных изменений почек (например интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами необходимо дифференцировать с изменениями, происходящими во время реакции хронического отторжения. Сандиммун Неорал может также вызвать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки крови и реже — повышение уровня ферментов печени. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.

Для мониторирования уровня циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления, при помощи которого измеряется концентрация неизмененного вещества. При использовании плазмы или сыворотки крови следует придерживаться стандартной методики сепарации (время и температура). Для начального мониторирования концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени могут применять как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для достижения дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.

Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке крови — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.

При лечении Сандиммуном Неоралом требуется регулярный контроль АД. При развитии АГ необходимо назначить соответствующую антигипертензивную терапию.

Поскольку в редких случаях Сандиммун Неорал вызывает обратимое незначительное повышение уровня липидов крови, рекомендуется определять содержание липидов в крови перед лечением и через 1 мес после начала терапии. При повышении содержания липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и при необходимости — о снижении дозы циклоспорина.

Поскольку препарат в ряде случаев вызывает гиперкалиемию или усиливает ранее существовавшую, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у больных с нарушением функции почек. Пациенты, получающие Сандиммун, должны избегать избыточного поступления калия с пищей и не должны применять калийсодержащие и калийсберегающие препараты: калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, учитывая уровень калия в сыворотке крови.

Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль уровня магния рекомендован в перитрансплантационный период относительно возникновения неврологических признаков/симптомов. При необходимости следует назначить препараты магния.

Следует соблюдать осторожность при лечении больных с гиперурикемией. Рекомендуют контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествующей гиперурикемией.

В период лечения Сандиммуном Неоралом вакцинация может оказаться менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.

Необходимо прибегать к дополнительным мерам безопасности при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина.

Меры предосторожности при эндогенном увеите

Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушения функции почек, лечение можно назначать только при условии исходно нормальной функции почек. Необходимо часто оценивать функцию почек. Если уровень креатинина в сыворотке крови повышен более чем на 30% от исходного значения (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) не менее чем в одном измерении, следует снизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации необходимо выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах нормы.

Меры предосторожности при нефротическом синдроме

Поскольку Сандиммун Неорал может обусловить нарушения функции почек, необходимо часто ее оценивать. Если уровень креатинина в сыворотке крови повышен более чем на 30% от исходного значения (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) не менее чем в одном измерении, следует снизить дозу на 25–50%. У больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния таких пациентов.

Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках определяли без повышения креатинина в сыворотке крови. Биопсия почки показана пациентам со стероидзависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более 1 года.

В отдельных случаях у пациентов с нефротическим синдромом, получавших терапию иммунодепрессантами (в том числе Сандиммуном Неоралом), отмечали появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).

Меры предосторожности при ревматоидном артрите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, необходимо определять исходный уровень креатинина в сыворотке крови как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии и в дальнейшем — 1 раз в месяц. После 6 мес терапии креатинин в сыворотке крови необходимо определять каждые 4–8 нед в зависимости от стабильности основного заболевания, наличия сопутствующей терапии и заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Неорала, при назначении сопутствующей терапии НПВП или повышении их дозы.

Если уровень креатинина в сыворотке крови остается повышенным более чем на 30% исходного значения до начала лечения не менее чем в одном измерении, необходимо снизить дозу. Если креатинин в сыворотке крови возрастает более чем на 50%, необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах нормы. Если снижение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 мес, лечение Сандиммуном Неорал должно быть прекращено.

Прекращение терапии необходимо и при возникновении АГ, неконтролируемой соответствующей антигипертензивной терапией.

Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует учитывать повышение риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.

Меры предосторожности при псориазе

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, следует установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки крови как минимум в 2 измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерение необходимо проводить ежемесячно.

Если уровень креатинина в сыворотке крови остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) не менее чем в одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации следует выполнять и при значении концентрации креатинина в пределах нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 мес, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.

Прекращение лечения необходимо и при возникновении АГ, не контролируемой соответствующей антигипертензивной терапией.

Назначение Сандиммуна больным пожилого возраста возможно только при инвалидизирующем псориазе с тщательно контролируемой функцией почек.

У пациентов с псориазом, получающих лечение Сандиммуном Неоралом, как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, отмечали возникновение злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на злокачественность или предраковое состояние следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неорал. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.

У некоторых пациентов с псориазом, получавших лечение Сандиммуном Неорал, отмечали лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях немедленная отмена препарата позволяла остановить процесс разрастания тканей.

Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неорал, не должны одновременно получать ультрафиолетовое В-облучение или ПУВА-терапию (Psoralen + UltraViolet A).

Меры предосторожности при атопическом дерматите

Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки крови как минимум в 2 измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерение нужно проводить с интервалом в 1 мес. Если креатинин сыворотки крови остается повышенным более 30% от исходных значений (до начала лечения) более чем в одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значение концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина на протяжении 1 мес, лечение Сандиммуном Неорал необходимо прекратить.

Прекратить лечение необходимо в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неорал возникает АГ, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.

Опыт применения Сандиммуна Неорал для лечения у детей с атопическим дерматитом в настоящее время ограничен.

Назначать Сандиммун больным пожилого возраста возможно лишь в случаях блокирующего атопического дерматита, при этом требуется тщательный контроль функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия обычно при атопическом дерматите связана с приливами и обычно проходит самостоятельно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, возникшую на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. При сохраняющейся лимфоаденопатии, несмотря на снижение активности заболевания, необходима биопсия для исключения наличия лимфомы. Простой герпес с активным течением следует вылечить перед началом терапии Сандиммуном Неоралом, но его возникновение не является причиной для отмены препарата, за исключением тяжелых случаев.

Кожные инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неорал, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных средств. Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он повышает концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется регулярно контролировать эту концентрацию, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.

Из-за потенциального риска злокачественных опухолей кожи при лечении Сандиммуном Неорал больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей, ультрафиолетового В-излучения или ПУВА-терапии.

Период беременности и кормления грудью

В исследованиях на животных доказано, что препарат оказывает токсичное влияние на репродуктивную функцию крыс и кроликов.

Опыт применения Сандиммуна в период беременности пока что ограничен. Беременные, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации, включающую циклоспорин или препараты, которые содержат циклоспорин, находятся под повышенным риском преждевременных родов (<37 нед).

Собрано очень ограниченное количество данных о влиянии in utero циклоспорина на детей, последующее врачебное наблюдение осуществлялось детьми в возрасте до 7 лет. Функции почек и АД у этих детей были в норме.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось, поэтому Сандиммун Неорал в период беременности применяют лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые получают Сандиммун Неорал, должны прекратить кормление грудью.

Дети. Опыт применения Сандиммуна Неорал для лечения детей ограничен, однако при назначении в рекомендуемых дозах детям в возрасте старше 1 года особых проблем не возникает, поэтому препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым. Имеется опыт лечения детей в более высоких дозах препарата по сравнению с дозами для взрослых.

Опыт применения Сандиммуна Неорал при лечении эндогенного увеита у детей ограничен.

Опыт применения Сандиммуна Неорал при лечении псориаза у детей ограничен.

Опыт применения Сандиммуна Неорал при лечении атопического дерматита у детей ограничен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами

Данных нет. Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать вероятность возникновения побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной систем, которые могут снижать внимание и скорость реакции.

 

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Взаимодействия с лекарственными средствами: различные препараты могут повышать или снижать концентрацию циклоспорина в плазме крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и выведении циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP 3A4. Циклоспорин является ингибитором CYP 3A4, а также препятствует транспортной функции П-гликопротеина в транспортировке многих лекарственных средств, что может повышать уровень содержания в плазме крови одновременно принимаемых медикаментов, которые являются субстратами для этого фермента и/или им переносятся.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин), азитромицин и кларитромицин; кетоконазол, флуконазол, итраконазол; вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (в высоких дозах); аллопуринол; амиодарон; холиевая кислота и ее производные, ингибиторы синтеза протеазы: иматиниб, колхицин, нефазодон.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Одновременное назначение циклоспорина и статинов

Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал и статины в связи с возможностью развития таких явлений, как напряжение мышц, появление мышечной боли, в частности слабости, миозита и в отдельных случаях острого некроза скелетных мышц, в случаях одновременного применения циклоспорина и ловастатина, симвастатина, атровастатина, правастатина, и реже — флувастатина.

Препараты, задерживающие калий в организме: следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с препаратами, препятствующими выведению калия (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или с препаратами, содержащими калий, поскольку это может привести к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови.

Пищевые взаимодействия: есть сообщения о том, что грейпфрутовый сок приводит к повышению биологического накопления циклоспорина при одновременном употреблении.

Другие важные взаимодействия

Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал и препараты, оказывающих нефротоксическое действие, например аминогликозиды (в том числе гентамицин, тобрамицин, амфотерицин Б, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм + сульфаметоксазол; НПВП (в том числе диклофенак, напроксен, сулиндак; мелфалан, антагонисты Н2-рецепторов (например циметидин, ранитидин; метотрексат).

Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.

После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC лерканидипина возрастает в 3 раза, значение AUC циклоспорина — на 21%.

Рекомендации

При невозможности неназначения терапии с потенциальным взаимодействием с циклоспорином следует придерживаться следующих правил:

•  при назначении лекарственных средств, проявляющих нефротоксический синергизм, необходимо контролировать показатели функции почек (уровень креатинина). При недостаточной функции почек дозу препарата, назначаемого сочетанно с циклоспорином, следует немедленно корригировать или отменить с последующим назначением альтернативного лечения;
• при применении препаратов, уменьшающих или увеличивающих биоаккумуляцию циклоспорина, что отмечают у пациентов с трансплантацией (измерение уровня циклоспорина в сыворотке крови), терапия циклоспорином отменяется или корригируется его доза под контролем показателей функции почек;
• НПВП с выраженным эффектом первого прохождения через печень (например диклофенак) следует назначать в более низких дозах по сравнению с пациентами, не принимающими циклоспорин;
• при применении дигоксина, колхицина или ингибиторов HMG-CoA-редуктазы — ловастатина, симвастатина, аторвастатина или правастатина сочетанно с циклоспорином — необходимо контролировать клиническое возникновение показателей токсических манифестаций этих препаратов и адекватно снижать их дозу или отменить в случае токсических проявлений.

 

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

нет данных об острой передозировке Сандиммуна Неорала у людей. Пероральный прием в дозе до 10 г (приблизительно 150 мг/кг массы тела) приводил к относительно незначительным клиническим проявлениям, таким как рвота, сонливость, головная боль и тахикардия, а у некоторых пациентов к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Во всех случаях передозировки следует провести общие поддерживающие меры, а потом — симптоматическое лечение. Искусственная рвота и промывание желудка могут помочь на протяжении первых часов после перорального приема. Препарат практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с применением активированного угля.

 

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.

 

Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

CICLOSPORINUM L04A D01

Novartis

капс. мягкие 10 мг, № 60

• Циклоспорин 10 мг
• Прочие ингредиенты: dL-альфа-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, монодитриглицериды кукурузного масла, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное.

№ UA/3165/01/01 от 09.06.2010 до 09.06.2015

 

капс. мягкие 25 мг, № 50

• Циклоспорин 25 мг
• Прочие ингредиенты: dL-альфа-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, монодитриглицериды кукурузного масла, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное.

№ UA/3165/01/02 от 09.06.2010 до 09.06.2015

 

капс. мягкие 50 мг, № 50

• Циклоспорин 50 мг
• Прочие ингредиенты: dL-альфа-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, монодитриглицериды кукурузного масла, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное.

№ UA/3165/01/03 от 09.06.2010 до 09.06.2015

 

капс. мягкие 100 мг, № 50

• Циклоспорин 100 мг
• Прочие ингредиенты: dL-альфа-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, монодитриглицериды кукурузного масла, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное.

№ UA/3165/01/04 от 09.06.2010 до 09.06.2015

 

р-р оральный 100 мг/мл фл. 50 мл, с дозир. комплектом, № 1

• Циклоспорин 100 мг/мл

№ UA/3165/03/01 от 29.10.2010 до 09.06.2015

 

Фармакодинамика. Циклоспорин (циклоспорин А) — это циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин — сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, увеличивающий в эксперименте с животными период жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или G1 клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие Сандиммун, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем больные, получающие другие иммуносупрессивные препараты.

Проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с использованием Сандиммуна для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ. Положительные эффекты Сандиммуна также были продемонстрированы при лечении различных аутоиммунных состояний или которые могут рассматриваться, как таковые.

 

Фармакокинетика. Сандиммун Неорал — лекарственная форма, основанная на микроэмульсионном принципе действия, поэтому при ее применении наблюдается выраженная прямо пропорциональная зависимость эффектов циклоспорина от его дозы, более постоянный профиль абсорбции и менее выраженное влияние со стороны одновременного приема пищи и суточных биоритмов. Р-р представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который, как доказано исследованиями фармакокинетических свойств и результатами клинических исследований, обеспечивает значительно более выраженную корреляцию между базальной концентрацией циклоспорина и его действием. Кроме того, при проведении поддерживающей терапии Сандиммуном Неорал обеспечивается более постоянное действие циклоспорина в течение дня, а также на протяжении всего лечения.

Циклоспорин распределяется бо`льшей частью вне кровяного русла. В крови 33–47% циклоспорина находится в плазме крови, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.

Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуется примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% введенной перорально дозы — с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%).

Величины конечного Т½ циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Значения конечного Т½ колеблются от 6,3 ч у здоровых добровольцев, до 20,4 ч — у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

показания

ПОКАЗАНИЯ:

• Показания при трансплантации

Трансплантация солидных органов

Предупреждение отторжения трансплантатов почки, сердца, легких, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.

Лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммуносупрессанты.

Трансплантация костного мозга

Предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.

Профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина».

• Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не эффективно или в случаях развития тяжелых побочных эффектов.

Увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром

Стероидзависимый и стероидрезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков почек, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит.

Сандиммун Неорал можно применять для индукции и поддержания ремиссии, в том числе ремиссии, вызванной стероидами, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит

Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз

Тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит

Тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

 

ПРИМЕНЕНИЕ:

суточную дозу Сандиммуна Неорала всегда следует делить на 2 приема. Капсулу необходимо глотать целиком. Капсулы Сандиммуна Неорала следует оставлять в блистерной упаковке между приемами. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах.

Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Требуется проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.

Трансплантация солидных органов

Лечение Сандиммуном Неоралом должно быть начато за 12 ч до операции в дозе 10–15 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1–2 нед после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в сыворотке крови до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг (в 2 приема).

Сандиммун Неорал можно применять в комбинации с другими иммунодепрессантами — ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун Неорал + ГКС + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун Неорал + ГКС + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. В случае применения Сандиммуна Неорала в составе схем комбинированной терапии его доза может быть снижена уже на начальном этапе терапии (3–6 мг/кг/сут в 2 приема). Четырехкомпонентную схему применяют у больных с высоким риском развития отторжения.

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день перед пересадкой. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение. Рекомендуемая доза составляет 3–5 мг/кг/сут. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 нед после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12,5 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительно 6 мес), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года. Если Сандиммун Неорал назначают и для начального этапа терапии, рекомендуемая суточная доза составляет 12,5–15 мг/кг (в 2 приема) начиная с дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна Неорала или применение в/в инфузий Сандоиммуна.

После прекращения введения Сандиммуна у некоторых пациентов может развиться болезнь «трансплантат против хозяина», которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабовыраженной форме следует применять Сандиммун Неорал в низких дозах.

Эндогенный увеит

Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления сосудистой оболочки глазного яблока и улучшения остроты зрения. В трудно поддающихся лечению случаях доза может быть повышена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные ГКС в суточной дозе 0,2–0,6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема) при условии сохраненной функции почек (не считая протеинурию, которая не является противопоказанием). У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут.

Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидрезистентных пациентов, то рекомендуется его комбинирование с пероральными глюкокортикоидами в низких дозах.

Если после 3 мес лечения улучшение не наступает, Сандиммун Неорал следует отменить.

Дозы должны быть подобраны индивидуально с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (креатинин в сыворотке крови), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут — для детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно снизить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 нед лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно повышена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 нед терапии Сандиммуном Неоралом.

Для поддерживающей терапии дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Сандиммун Неорал можно назначать в сочетании с ГКС в низких дозах или НПВП. Сандиммун Неорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

По причине вариабельности этого заболевания лечение необходимо подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес терапии суточная доза может быть постепенно повышена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение следует прекратить, если удовлетворительный терапевтический эффект после 6 нед лечения в дозе 5 мг/кг/сут не получен или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.

Применение в начальной дозе 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный эффект достигнут, Сандиммун Неорал можно отменить, а в случае нового рецидива назначить его повторно в той же дозе. Некоторым пациентам может потребоваться более длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы следует подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, они не должны превышать 5 мг/кг/сут.

Атопический дерматит

По причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5–5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного эффекта в течение 2 нед, то суточную дозу можно быстро повысить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль над заболеванием можно получить, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного эффекта дозу постепенно снижают; по возможности Сандиммун Неорал следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения. Несмотря на то что курс лечения продолжительностью 8 нед может быть достаточным для устранения симптомов заболевания, показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.

Переход с парентеральной формы Сандиммун на Сандиммун Неорал. Имеющиеся данные показывают, что при переходе с Сандиммуна на Сандиммун Неорал при сохранении соотношения доз 1:1 значение базальных концентраций циклоспорина, обусловленные концентрацией в крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации (Cmax) и увеличение продолжительности влияния препарата (площадь под кривой «концентрация-время» — AUC). Эти изменения более заметны лишь в небольшом количестве и могут быть клинически значимыми. Их величина в значительной мере зависит от индивидуальных расхождений показателей абсорбции Сандиммуна, показатели биологического накопления которого характеризуются высокими расхождениями. У пациентов с неустановившимися значениями базальных концентраций или получающих Сандиммун Неорал в очень высоких дозах (в том числе у больных с муковисцидозом (фиброзно-кистозная дегенерация), пациентов с трансплантатом печени с сопутствующим холестазом или недостаточной секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой) абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, однако при переходе на Сандиммун Неорал возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной группе пациентов после перехода с Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорал при сохранении соотношения доз 1:1 повышение биологического накопления циклоспорина может быть более выраженное, чем обычно. Учитывая это, дозу Сандиммуна Неорала следует снизить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний.

Абсорбция циклоспорина при приеме Сандиммуна Неорала является менее вариабельной и корреляция между базальной концентрацией и биологическим накоплением (по значениям AUC) намного более выражена, чем при применении Сандиммуна. Поэтому показатель базального уровня концентрации циклоспорина в крови более четкий и надежный параметр для терапевтического контроля препарата.

Поскольку переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал может привести к усилению действия препарата, необходимо соблюдать следующие правила.

У пациентов после трансплантации лечение препаратом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении парентеральной формы Сандиммуна. Базальную концентрацию циклоспорина в крови необходимо контролировать на протяжении 4–7 дней после перехода на Сандиммун Неорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели креатинина в сыворотке крови и АД, следует контролировать на протяжении первых 2 мес после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или отмечают ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корригировать.

У пациентов, получающих лечение по поводу трансплантации, терапию Сандиммуном Неоралом необходимо начинать с той же дозы, которая была определена при применении Сандиммуна. Через 2; 4 и 8 нед после перехода необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и показатели АД. Если значение концентрации креатинина в сыворотке крови или уровень АД заметно повышаются по сравнению с показателями, которые были зафиксированы до перехода, или если значение концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения Сандиммуном в более чем одном измерении, то дозу следует снизить. В случае развития токсического эффекта или при неэффективности препарата также необходимо контролировать показатели базальной концентрации циклоспорина в крови.

Применение при лечении у лиц пожилого возраста. Опыт применения Сандиммуна у людей пожилого возраста ограничен, однако ни о каких специфических проблемах не сообщалось после применения препарата в рекомендуемых дозах.

При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина 17,5% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. У них чаще отмечали склонность к повышению систолического АД в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на >50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии продолжительностью от 3 до 4 мес.