СУТЕНТ (SUTENT)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к сунитиниба малату или к любому другому компоненту препарата.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: наиболее клинически значимыми побочными эффектами, обусловленными применением препарата Сутент у пациентов с солидными опухолями, были: тромбоэмболия легочной артерии (1%), тромбоцитопения (1%), кровотечение из опухоли (0,9%), фебрильная нейтропения (0,4%) и повышение уровня АД (0,4%). К частым побочным реакциям (не менее 20% пациентов) любой степени тяжести относятся: усталость, желудочно-кишечные нарушения, а именно диарея, тошнота, стоматит, диспепсия, рвота, изменение цвета кожи; сыпь; ладонно-подошвенная эритродизестезия; сухость кожи; изменение цвета волос, воспаление слизистой оболочки; астения; дисгевзия; анорексия и АГ. У пациентов с солидными опухолями наиболее распространенными побочными эффектами III степени тяжести, связанными с лечением, были утомляемость, АГ и нейтропения, а также повышение активности липазы — побочный эффект IV степени тяжести, отмечаемый чаще у пациентов с солидными опухолями. Венозная тромбоэмболия У 7 (3%) пациентов группы сунитиниба выявляли венозные тромбоэмболические осложнения в двойном слепом исследовании СОЖКТ и не отмечены ни у одного из пациентов группы плацебо; у 5 из 7 пациентов был тромбоз глубоких вен III степени, а у 2 пациентов — I или II степени. 4 из 7 пациентов с СОЖКТ прекратили лечение после первых признаков тромбоза глубоких вен. У пациентов с ранее нелеченным МПКР, которые применяют интерферон альфа, было 6 (2%) случаев венозных тромбоэмболических осложнений; у одного пациента (<1%) отмечали тромбоз глубоких вен III степени и у 5 пациентов (1%) — эмболию легочной артерии — все случаи IV степени. Эмболия легочной артерии Об эмболии легочной артерии, вызванной терапией Сутентом, сообщали примерно у 1,1% пациентов с солидными опухолями, принимавших Сутент. Ни одна из этих нежелательных реакций не требовала полного прекращения лечения препаратом Сутент, однако в нескольких случаях возникала необходимость в снижении дозы препарата или временном прекращении терапии. После возобновления лечения у этих пациентов эмболии легочной артерии не выявлено. Ниже перечислены побочные реакции, связанные с лечением, сообщалось как минимум у 5% пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб в клинических исследованиях. Они указаны по классу систем органов, частоте и степени тяжести. В каждой группе частота побочных реакций перечислена в порядке убывания тяжести: очень часто (≥1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000). Получены сообщения о таких побочных эффектах. Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, лейкопения; часто — нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения. Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз. Со стороны органа зрения: часто — усиленное слезотечение, отек век. Со стороны метаболизма и питания: очень часто — анорексия, дегидратация, снижение аппетита; часто — обезвоживание. Психические нарушения: часто — бессонница, депрессия. Со стороны ЦНС: очень часто — дисгевзия, головная боль; часто — головокружение, парестезии, периферическая нейропатия, гипоастезия. Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ, приливы. Со стороны органов дыхания: очень часто — носовое кровотечение, диспноэ; часто — фаринголарингеальная боль, кашель, дисфония, сухость слизистой оболочки носа, плевральный выпот, заложенность носа. Со стороны мочевыделительной системы: часто — хроматурия. Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, стоматит, рвота, диспепсия, боль в животе, боль в верхних отделах живота; часто — глоссодиния, запор, боль во рту, язвы во рту, метеоризм, сухость во рту, дискомфорт во рту, хейлит, кровотечения десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, глоссалгия, вздутие живота, геморрой, прокталгия, ректальные кровотечения, отрыжка. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — изменение цвета кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь (эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, отрубевидный дерматит), изменение цвета волос, сухость кожи, эритема; часто — зуд, алопеция, дерматит, периорбитальные отек, эксфолиация кожи, поражения кожи, кожные реакции, экзема, гиперпигментация кожи, обесцвечивание ногтей, гиперкератоз, акне. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в конечностях, артралгия, миалгия, мышечные спазмы, боль в спине, мышечная слабость. Общее состояние и реакции, связанные со способом применения препарата: очень часто — усталость/астения, воспаление слизистой оболочки; часто — отек и периферический отек, лихорадка, озноб, боль в груди; нечасто — гриппоподобные заболевания. Повреждения, отравления, осложнения процедур: очень часто — волдыри. Со стороны лабораторно-функциональных показателей: часто — снижение уровня гемоглобина, повышение уровня КФК, АлАТ, АсАТ и амилазы крови, уменьшение фракции выброса, повышение уровня липазы, снижение уровня тромбоцитов, уменьшение массы тела. Постмаркетинговые наблюдения О следующих побочных эффектах сунитиниба сообщалось в течение послерегистрационного периода. Поскольку об этих реакциях сообщалось спонтанно и относительно неизвестного количества пациентов, не всегда возможно установить частоту и причинную связь с применением препарата. Со стороны сердца: нечасто — сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность; редко — удлинение интервала Q–T, желудочковая тахикардия по типу пируэт, кардиомиопатия, перикардиальный выпот. Со стороны ЖКТ: нечасто — панкреатит; редко — перфорация желудка/кишечника. Со стороны печени: редко — печеночная недостаточность. Изменения лабораторно-функциональных показателей: часто — повышение уровня ТТГ. Со стороны системы крови и лимфатической системы. Редко сообщалось о случаях тромботической микроангиопатии. Рекомендовано временно прекратить применение сунитиниба, а после оценки ситуации лечение можно продолжить (на усмотрение врача). Со стороны органов дыхания. Сообщалось об эмболии легочной артерии, в некоторых случаях — с летальным исходом. Со стороны эндокринной системы. В клинических исследованиях и в течение постмаркетингового наблюдения редко сообщалось о гипертиреозе, иногда с последующим гипотиреозом. Со стороны иммунной системы. Сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек. Инфекции и инвазии. Сообщалось о случаях тяжелых инфекций (с/без нейтропении), иногда с летальным исходом. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани. Редко сообщалось о миопатии и/или рабдомиолизе с/без почечной недостаточности, в некоторых случаях — с летальным исходом. Большинство пациентов имели факторы риска и/или применяли сопутствующие препараты, приводящие к развитию таких реакций. Пациентов с признаками или симптомами токсического влияния на мышцы следует вести согласно стандартной медицинской практике. Сообщалось о случаях образование фистул, иногда связанных с некрозом опухоли и/или регрессией, в некоторых случаях — с летальным исходом. Со стороны ЦНС. Сообщалось об изменении вкусовых ощущений, включая агевзию. Со стороны почек и мочевыделительной системы. Сообщалось о случаях нарушения функции почек и/или почечной недостаточности, иногда с летальным исходом. Сообщалось о протеинурии и редких случаях развития нефротического синдрома. Рекомендовано перед началом лечения провести клинический анализ мочи, а пациента наблюдать относительно появления или усиления протеинурии. Безопасность длительного применения сунитиниба у пациентов с протеинурией умеренной и тяжелой степени систематически не изучали. Пациентам с нефротическим синдромом применение сунитиниба следует прекратить (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: кожа и ткани Распространенным побочным эффектом, возникающим примерно у 30% пациентов, является изменение цвета кожи (на желтый), вероятно, вследствие активных компонентов препарата. Пациентов также следует предупреждать о возможной депигментации кожи и волос вследствие лечения Сутентом. Другие возможные дерматологические эффекты: сухость, истончение и появление трещин на коже, волдыри и единичные высыпания на ладонях рук и подошвах стоп. Боль или раздражение слизистой оболочки ротовой полости отмечали примерно у 14% пациентов. Вышеуказанные события были обратимы, нечастыми и не требовали прекращения лечения препаратом. Желудочно-кишечные нарушения Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, диарея, диспепсия, стоматит и рвота. Необходима поддерживающая терапия при побочных реакциях со стороны ЖКТ. Она может включать прием противорвотных и антидиарейных средств. Тяжелые, иногда фатальные осложнения со стороны ЖКТ, включая перфорацию органов ЖКТ, были единичными у пациентов с интраабдоминальными злокачественными опухолями на фоне применения Сутента. Кровоизлияния (кровотечения) В ходе постмаркетинговых исследований отмечали кровотечения, иногда фатальные: желудочно-кишечные, легочные, опухолевые, кровотечения мочевыводящих путей и кровоизлияние в мозг. В клиническом исследовании применения препарата Сутент в группе пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ) случаи фатальных легочных кровотечений были зарегистрированы у 2 пациентов. У обоих пациентов гистологически выявлен плоскоклеточный рак. Сутент не следует применять у пациентов с НМКРЛ. У 26% пациентов, применявших Сутент для лечения цитокин-рефрактерного метастазирующего светлоклеточного рака почки, диагностированы кровотечения. Обычная оценка этого события должна включать определение количества всех форменных элементов крови и соматическое обследование. АГ Повышение АД, связанное с лечением, отмечали примерно у 16% пациентов с солидными опухолями. У этой группы пациентов доза Сутента была снижена или применение препарата временно отменено примерно у 2,7% больных. Перед началом лечения необходимо провести скрининг на наличие повышенного АД и установить соответствующий мониторинг. Рекомендуется временный перерыв в лечении для пациентов со значительным повышением АД, которое не корригируется медикаментозно. Лечение можно возобновлять после восстановления контроля над АГ. Гематологические побочные реакции Сообщали о снижении абсолютного количества нейтрофилов III и IV степени у 13,1 и 0,9% пациентов соответственно. Также сообщали о снижении содержания тромбоцитов III и IV степени у 4 и 0,5% пациентов соответственно. Вышеописанные нежелательные события не являются частыми, обычно они были обратимыми и не требовали прекращения лечения. Кроме того, в ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о нескольких случаях фатальных кровотечений, связанных с тромбоцитопенией. В начале каждого цикла лечения Сутентом пациентам следует проводить развернутое исследование крови. Сердечно-сосудистые реакции В ходе постмаркетингового наблюдения сообщалось о сердечно-сосудистых побочных реакциях, включая сердечную недостаточность и заболевания миокарда, некоторые из них были фатальными. Связанные с лечением побочные явления сердечной недостаточности, застойной сердечной недостаточности, недостаточности функции левого желудочка сердца возникали у 0,7% пациентов с солидными опухолями и у 1% пациентов — группы плацебо. У всех пациентов был установлен диагноз СОЖКТ. Связь, если таковая и существует, между ингибированием рецептора тирозинкиназы (RTK) и сердечной функции не установлена. Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (инфаркт миокарда, включая нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование и шунтирование периферических артерий, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, цереброваскулярные нарушения или транзиторные ишемические атаки, эмболию легочной артерии) за 12 мес до применения Сутента были исключены из исследования по применению сунитиниба. Удлинение интервала Q–T При дозах, превышающих рекомендованную примерно в 2 раза, установлено, что сунитиниб обладает способностью к пролонгации интервала Q–T (скорригированного по Фредериксу). Удлинение интервала Q–T может привести к повышению риска желудочковых аритмий, включая пароксизмальную желудочковую тахикардию по типу пируэт. Необходимо с осторожностью относиться к одновременному применению Сутента и препаратов, которые являются мощными ингибиторами CYP 3A4, что может привести к повышению концентрации сунитиниба в плазме крови. В случае такого сочетания дозу Сутента следует снизить. Венозная тромбоэмболия Случаи венозной тромбоэмболии зарегистрированы примерно у 1% пациентов с солидными опухолями, получавших сунитиниб в клинических испытаниях, включая СОЖКТ и МПКР. Не зарегистрировано смертельных случаев в исследованиях СОЖКТ, МПКР и НОПЖ. Артериальная тромбоэмболия Случаи артериальной тромбоэмболии (АТЭ), иногда со смертельным исходом, зарегистрированы у пациентов, получавших сунитиниб, часто они включали инсульт, транзиторные ишемические атаки и инфаркт головного мозга. Факторы риска связаны с АТЭ (как дополнение к основному злокачественному заболеванию и возраста ≥65 лет) включают АГ, сахарный диабет и предыдущие тромбоэмболические заболевания. Органы дыхания Примерно 8% пациентов с солидными опухолями, в том числе СОЖКТ и МПКР, получавших сунитиниб в клинических исследованиях, имели связанные с лечением легочные проблемы, такие как одышка, плеврит, легочная эмболия или отек легких. Почечная функция Сообщалось о случаях почечного повреждения, почечной недостаточности и/или ОПН, в некоторых случаях со смертельным исходом, а также о случаях протеинурии и редких случаях нефротического синдрома. Факторы риска, связанные с почечной недостаточностью у пациентов, получающих сунитиниб, включают пожилой возраст, сахарный диабет, сердечную недостаточность, АГ, сепсис, обезвоживание и рабдомиолиз. Безопасность длительного лечения сунитинибом у пациентов с умеренной и тяжелой протеинурией систематически не исследовалась. Рекомендуется проводить базовый анализ мочи и обследовать пациентов относительно возникновения или ухудшения протеинурии. Следует отменить сунитиниб у пациентов с нефротическим синдромом. Фистула При формировании фистул лечение сунитинибом следует прекратить. Информация относительно продолжения применения сунитиниба у пациентов с фистулами ограничена. Нарушение процесса заживления ран Случаи нарушения заживления ран зарегистрированы во время терапии сунитинибом. Рекомендуется временная отмена сунитиниба пациентам, у которых планируются значительные хирургические вмешательства. Решение о возобновлении терапии сунитинибом после серьезных хирургических вмешательств должно базироваться на клинической оценке восстановления после операции. Дисфункция щитовидной железы Рекомендовано проведение основных лабораторных исследований щитовидной железы, а у пациентов с гипо- и гипертиреозом следует проводить лечение по принятым схемам до начала лечения Сутентом. Пациентам с признаками и/или симптомами дисфункции щитовидной железы необходимо контролировать лабораторные показатели функции щитовидной железы и проводить лечение по принятым схемам. Нарушение функции гепатобилиарной системы и поджелудочной железы У пациентов с различными солидными опухолями, принимавших Сутент, отмечали повышение содержания липазы и амилазы в плазме крови. У этих больных с различными солидными опухолями повышение содержания липазы было кратковременным и не сопровождалось симптомами и признаками панкреатита. Панкреатит выявляли у 0,4% пациентов с солидными опухолями. Печеночная недостаточность зафиксирована у <1% пациентов с солидными опухолями, применявших Сутент. При возникновении симптомов панкреатита или печеночной недостаточности пациенты должны получать надлежащую поддерживающую терапию. Гиперперчувствительность/Ангионевротический отек Если из-за повышенной чувствительности возникает ангионевротический отек, лечение сунитинибом должно быть прервано и оказана стандартная медицинская помощь. Нарушения нервной системы Нарушение вкуса О дизгевзии сообщалось примерно у 28% пациентов, получавших сунитинибом в клинических испытаниях. Эпилептические припадки Эпилептические припадки зарегистрированы у пациентов с рентгенологически подтвержденными метастазами в мозгу. У пациентов с подтвержденным рентгенологически наличием синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии эпилептические приступы были единичными (<1%). Не зарегистрировано ни одного летального случая из-за указанных симптомов. Пациенты с эпилептическими приступами и симптомами/признаками, такими как АГ, головная боль, снижение активности, нарушение функции мышления, потеря зрения, включая кортикальную слепоту, требуют контроля и терапии, включая и контроль за АГ, также рекомендуется временная отмена применения Сутента. После купирования приступа, по усмотрению лечащего врача, лечение сунитинибом может быть возобновлено. Остеонекроз челюсти (ОНЧ) Случаи ОНЧ регистрировались у пациентов, применявших Сутент. Большинство случаев заболевания были у пациентов, получавших в/в предварительное или сопутствующее лечение бисфосфонатами, для которых ОНЧ является определенным риском. Инвазивные стоматологические процедуры также является фактором риска. До начала лечения Сутент необходимо учитывать стоматологические обследования и соответствующую превентивную стоматологию. Пациентам, ранее получавшим или получающим в/в бисфосфонаты, инвазивных стоматологических процедур по возможности следует избегать. Применение в период беременности и кормления грудью. Применение препарата в период беременности у женщин не изучали. Опыты на животных показали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая аномалии развития плода. Препарат Сутент не следует принимать в период беременности и женщинам, не применяющим контрацептивы, если ожидаемая польза лечения не превысит потенциальный риск токсического действия препарата на плод. Если препарат применяют в период беременности, или если у пациентки наступит беременность во время приема препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске токсического действия препарата на плод. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать применение надежных методов контрацепции на протяжении всего периода приема препарата Сутент. Мужчины и женщины детородного возраста могут принимать препарат Сутент, если польза от применения превышает потенциальный риск. Сунитиниб и/или его метаболиты экскретируются в материнское молоко крыс. Неизвестно, экскретируется ли сунитиниб или его основной активный метаболит в грудное молоко. Поскольку лекарственное средство выделяется в грудное молоко, существует потенциальный риск серьезных побочных реакций у детей грудного возраста, поэтому грудное вскармливание на период лечения матери следует прекратить. Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Сутент у пациентов детского возраста не исследованы. Влияние на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследований относительно влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами не проводили. Пациентов следует предупредить о возможном возникновении головокружения в период лечения препаратом.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: лекарственные препараты, повышающие концентрацию сунитиниба в плазме крови. Одновременное применение сунитиниба с мощным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом в 49 и 51% случаев соответственно привело к повышению значений Сmax и AUC0-∞-комплекса (сунитиниб — основные активные метаболиты) после приема разовой дозы сунитиниба у здоровых добровольцев. Применение препарата Сутент одновременно с другими ингибиторами CYP 3A4 (например ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок) может повышать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения ингибиторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без/с минимальной способностью ингибирования CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, необходимо снизить дозу сунитиниба. Лекарственные препараты, снижающие концентрацию сунитиниба в плазме крови. Сопутствующее применение Сутента со стимулятором CYP 3A4 рифампицином в 23 и 46% случаев соответственно вызывало снижение значений Сmах и AUC0-∞-комплекса (сунитиниб — основные активные метаболиты) после приема разовой дозы сунитиниба здоровыми добровольцами. Применение Сутента одновременно с другими стимуляторами CYP 3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или Hipericum perforatum (известный как зверобой)) может снижать концентрацию сунитиниба. Следует избегать одновременного применения индукторов CYP 3A4 или подобрать альтернативные препараты для сопутствующей терапии без/с минимальной способностью стимулировать CYP 3A4. Если избежать такой комбинации невозможно, необходимо снизить дозу сунитиниба. Антикоагулянты У пациентов, получавших сунитиниб, редко наблюдались кровотечения. Пациентам, получающим сопутствующее лечение антикоагулянтами (например варфарином, аценокумарола), необходимо периодически проводить полный анализ крови (тромбоцитов), факторы свертывания (ПВ/МНО) и медицинский осмотр.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: нет данных относительно острой передозировки препарата Сутент. Также нет специфического антидота, который применяют при передозировке препарата. Лечение — поддерживающая терапия. Неабсорбированный препарат можно вывести путем вызывания рвоты и промывания желудка.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при температуре не выше 25 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

SUNITINIBUM L01X E04 Pfizer Inc. капс. 12,5 мг блистер, № 28 капс. 12,5 мг фл., № 30

• Сунитиниб 12,5 мг

№ UA/7785/01/01 от 15.02.2008 до 15.02.2013   капс. 25 мг блистер, № 28 капс. 25 мг фл., № 30

• Сунитиниб 25 мг

№ UA/7785/01/02 от 15.02.2008 до 15.02.2013   капс. 37,5 мг блистер, № 28 капс. 37,5 мг фл., № 30

• Сунитиниб 37,5 мг

№ UA/7785/01/04 от 22.11.2010 до 15.02.2013   капс. 50 мг блистер, № 28 капс. 50 мг фл., № 30

• Сунитиниб 50 мг

Препарат содержит сунитиниб в форме малата.

• Прочие ингредиенты:

Содержимое капсулы: маннит (Е421), натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат, вода очищенная; капсула: титана диоксид (Е171), железа оксид красный, желатин; для капсул 25 мг и 50 мг дополнительно — железа оксид черный, железа оксид желтый (Е172). № UA/7785/01/03 от 15.02.2008 до 15.02.2013   Фармакодинамика. Сунитиниб одновременно ингибирует множественные рецепторы тирозинкиназы (RTKs), принимающие участие в росте опухоли, патологическом ангиогенезе, а также метастазировании рака. Сунитиниб был разработан как активный ингибитор рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFα и PDGFß), рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGFR1, VEGFR2 и VEGFR3), рецептора фактора роста стволовых клеток клеток (KIT), рецептора Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3), рецептора колониестимулирующего фактора (CSF-1R), а также рецептора нейротропного фактора глиальных клеток (RET). Ингибирование активности этих RTKs сунитинибом выявлено с помощью биохимического и клеточного анализа, а ингибирование функции — посредством анализа клеточной пролиферации. Сунитиниб ингибирует фосфорилирование множественных рецепторов тирозинкиназы (PDGFβ, VEGFR2, KIT) в ксенотрансплантатах, экспрессирующих RTK-мишени in vivo. Выявлена также способность ингибировать рост опухоли, вызывать ее регрессию и/или регрессию метастазов опухолей в ряде моделей рака. Сутент продемонстрировал способность ингибировать рост опухолевых клеток, экспрессирующих неправильно регулированные мишени RTK (PDGFR, RET или KIT) in vitro и PDGFRβ- и VEGFR2-зависимый опухолевый ангиогенез in vivo. Стромальные опухоли ЖКТ (СОЖКТ) Начальное открытое исследование с повышением дозы проводили у пациентов с СОЖКТ, которые оказались рефрактерными к терапии иматинибом или при непереносимости иматиниба (средняя максимальная суточная доза — 800 мг). В исследовании участвовали 97 пациентов, получавших препарат в различных дозах по разным схемам лечения. 55 пациентов получали 50 мг сунитиниба согласно рекомендованной схеме лечения — 4 нед применения препарата/2 нед перерыва (режим по схеме лечения «4/2»). В этом исследовании средний показатель ТТР (время до прогрессии опухоли) и PFS (показателя выживаемости без прогрессии болезни) составлял 34 нед (95% доверительный интервал (ДИ) =22,0–46,0 нед). Основным показателем эффективности препарата в этом исследовании был период до прогрессирования, то есть среднее время от момента рандомизации до первых признаков прогрессирования заболевания. Риск смерти в группе плацебо был в 2 раза выше, чем в группе сунитиниба. В целом в исследовании продемонстрировано статистически и клинически значимое улучшение по TTP, первичной конечной точке при применении сунитиниба и поддерживающей терапии по сравнению с применением плацебо и поддерживающей терапии. Рак почки Предварительно нелеченная форма метастазирующего рака почки Фазу 3 рандомизированного исследования проводили с целью сравнения монотерапии сунитинибом и интерфероном альфа при лечении пациентов с предварительно нелеченным метастатическим раком почки. Первоначальной целью было сравнение PFS у больных, получавших сунитиниб, и у лиц, получавших альфа-интерферон. Вторичной целью было оценить TTP, ORR, OS (общий показатель выживаемости), безопасность и результаты лечения, сообщенные пациентами (PRO). На время проведения окончательного анализа выявлено статистически значимое преимущество применения сунитиниба по сравнению с интерфероном альфа по конечной точке PFS (выживаемость без прогрессирования заболевания). Цитокин-рефрактерная форма метастазирующего рака почки Клиническое испытание 2-й фазы препарата Сутент проводили у пациентов с опухолью, оказавшейся рефрактерной к ранее проводившейся терапии цитокинами (интерлейкином-2 и интерфероном альфа). Пациентам назначали Сутент перорально в начальной дозе 50 мг на протяжении 4 нед подряд, затем делали 2-недельный перерыв для достижения полного цикла 6 нед (режим по схеме лечения «4/2»). В этом клиническом испытании степень объективного ответа на лечение составляла 36,5%, а ТТР — 37,7 нед. В другом исследовании оценку эффективности и безопасности препарата Сутент проводили у пациентов с метастазирующим светлоклеточным раком почки, рефрактерным к базисной терапии цитокинами; у лиц, принимавших Сутент по крайней мере в дозе 50 мг по схеме лечения «4/2» на протяжении исследования, ORR составил 35,8%. Средние показатели ТТР, PFS, DR (продолжительность) и OS достигнуты не были. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НОПЖ) В поддерживающей фазе II открытого многоцентрового исследования, оценивали эффективность и безопасность монотерапии Сутент в дозе 50 мг/сут по графику 4/2 (4 недели лечения, 2-недельный перерыв) у пациентов с неоперабельной НОПЖ. В группе пациентов из 66 человек с единичными клетками опухолей поджелудочной железы первичная конечная точка величины отклика составляла 17%. Отношение риска в пользу Сутента наблюдалось во всех подгруппах базовых характеристик оценки, включая анализ предыдущей системной терапии. Ключевое исследование в НОПЖ было досрочно прекращено по рекомендации Комитета независимого контроля над наркотиками и первичной конечной точки, которая базируется на оценке исследователей, оба показателя могли иметь влияние на оценку эффективности лечения.   Фармакокинетика Абсорбция Сmax в плазме крови обычно достигается через 6–12 ч после приема препарата внутрь. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на биодоступность сунитиниба. Распределение Связывание сунитиниба и его активного метаболита с белками плазмы крови человека составляет 95 и 90% соответственно, причем степень связывания не зависит от концентрации вещества в пределах 100–4000 нг/мл. Кажущийся объем распределения сунитиниба был значительным — 2230 л, что указывает на его распределение в тканях. В диапазоне доз 25–100 мг значения AUC и Сmax в плазме крови повышались пропорционально дозе. Метаболизм Сунитиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP 3A4, фермента цитохрома Р450, образующим его основной активный метаболит, который затем метаболизируется CYP 3A4. На основной активный метаболит приходится 23–37% всей активности препарата. Рассчитанные в условиях in vitro значения константы Kj для всех изучавшихся изоформ цитохрома Р450 (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2B6, CYP 2С8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4/5, CYP 4A9/11) демонстрируют, что сунитиниб и его первичный активный метаболит не обладают способностью к каким-либо клинически значимым межмедикаментозным взаимодействиям с препаратами, которые могут метаболизироваться этими ферментами. Элиминация Экскреция осуществляется в основном с калом (61%). Почками выделяется суммарно до 16% неизмененного препарата и его метаболитов от введенной дозы. В экспериментах с использованием радиоактивной метки сунитиниб и его основной активный метаболит определяли в плазме крови, мочи и кале в 91,5; 86,4 и 73% соответственно. Вторичные метаболиты были выявлены в моче и кале, но не были определены в плазме крови. Клиренс после однократного перорального приема препарата составил 34–62 л/ч с колебаниями значений между пациентами до 40%. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема препарата Т½ сунитиниба и его основного метаболита составлял около 40–60 ч и 80–110 ч соответственно. Фармакокинетика в плазме крови После однократного перорального приема препарата Т½ сунитиниба и его основного активного метаболита составляет около 40–60 ч и 80–110 ч соответственно. В диапазоне доз 25–100 мг значения AUC и Сmax в плазме крови увеличиваются пропорционально дозе препарата. При повторном ежедневном приеме сунитиниба за счет кумуляции его концентрация повышается в 3–4 раза, а его основного метаболита — в 7–10 раз. Равновесные концентрации сунитиниба и его основного активного метаболита в крови достигаются на протяжении 10–14 дней. При повторном ежедневном приеме или проведении повторных циклов в исследуемых дозах не отмечено значимых изменений в фармакокинетике сунитиниба и его основного активного метаболита. У всех пациентов с солидными опухолями и у здоровых добровольцев выявлена подобная фармакокинетика. Масса тела, общее состояние. Согласно результатам фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела или оценки по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG). Пол. Существующие данные свидетельствуют о том, что мнимый общий клиренс (CL/F) сунитиниба у женщин примерно на 30% ниже, чем у мужчин, но необходимости в коррекции дозы нет. Особые группы пациентов Печеночная недостаточность. Сунитиниб и его основной активный метаболит подвергаются метаболизму главным образом в печени. Системная экспозиция после однократного приема Сутента была одинакова у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми пациентами. Применение Сутента у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) не изучали. Почечная недостаточность. Применение Сутента у пациентов с почечной недостаточностью, у которых уровень креатинина в плазме крови в 2 раза превышает нормальный уровень, не изучали. Результаты популяционного фармакокинетического анализа продемонстрировали, что при клиренсе креатинина в пределах 42–347 мл/мин фармакокинетика Сутента не изменяется. Электрофизиологические показатели сердечной деятельности. Удлинение интервала Q–T на ЭКГ изучали у пациентов в возрасте 20–87 лет с запущенной формой рака. При терапевтических концентрациях препарата в плазме крови максимальное изменение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем составляло 9,6 мс. При концентрациях в плазме крови, в 2 раза превышавших терапевтические, максимальное отклонение продолжительности интервала Q–Tc от исходного уровня составляло 15,4 мс. Моксифлоксацин, применявшийся в качестве контроля в дозе 400 мг, вызывал удлинение интервала Q–Tc по сравнению с исходным уровнем на 5,6 мс. Ни в одном случае изменение длительности интервала Q–T не превышало второй степени выраженности. Случаи развития сердечных аритмий не отмечены. Генотоксичность Проводили оценку генотоксического потенциала сунитиниба in vitro и in vivo. Применяя метаболическую активацию печени крыс, было установлено, что сунитиниб не является мутагенным у бактерий. In vitro сунитиниб не вызывал структурных аберраций хромосом в лимфоцитах периферической крови человека. Полиплоидию (увеличение количества хромосом) отмечали в лимфоцитах периферической крови человека in vitro как при метаболической активизации, так и без нее. In vivo сунитиниб не вызвал разрыва хромосом в костном мозгу крыс. Главный активный метаболит не оценивали на предмет генотоксичности. Канцерогенность Хотя полные исследования канцерогенности сунитиниба не проводили, выявляли карциному и гиперплазию бруннеровой железы двенадцатиперстной кишки при введении высоких доз трансгенного H2ras мышам при тестировании доз 0; 10; 25; 75 и 200 мг/кг/сут в течение 28 дней. Репродуктивная токсичность и токсическое влияние на развитие Не отмечено влияния на фертильность самцов крыс при введении им препарата в течение 58 дней до спаривания с самками, которым не вводили препарат. Не установлено влияния на репродуктивную функцию самок крыс, которым вводили препарат в течение 14 дней до спаривания с самцами, которым не вводили препарат. Не проводили специально разработанные исследования на животных по влиянию на перинатальное и постнатальное развитие.

показания

ПОКАЗАНИЯ:

• Стромальные опухоли ЖКТ (СОЖКТ).
• СОЖКТ после неэффективного лечения иматинибом мезилатом вследствие резистентности или непереносимости.
• Метастазирующий почечноклеточный рак (МПКР).
• Сутент показан для лечения распространенной и/или метастазирующей формы почечноклеточной карциномы.
• Распространенная и/или метастазирующая форма почечноклеточной карциномы после неэффективной терапии цитокинами.
• Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы (НОПЖ).

Сутент показан для лечения неоперабельных или метастазирующих, хорошо дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы с прогрессированием заболевания у взрослых. Опыт применения Сутента как препарата лечения первой линии ограничен.   ПРИМЕНЕНИЕ: лечение препаратом должен проводить врач, имеющий опыт лечения метастазирующей формы рака почки или СОЖКТ. Эффективность терапии препаратом оценивают с помощью следующих показателей: время до начала прогрессирования опухоли; повышение выживаемости при указанных опухолях; степень объективного ответа на проводимое лечение метастазирующей формы рака почки. Рекомендуемая доза Сутента для ежедневного перорального приема составляет 50 мг; препарат принимают на протяжении 4 нед подряд, потом делают перерыв на 2 нед (схема лечения «4/2»). Полный цикл лечения составляет 6 нед. При лечении НОПЖ рекомендуемая доза Сутена составляет 37,5 мг перорально, ежедневно без запланированного перерыва. Сутент принимают независимо от приема пищи. Если прием препарата был пропущен, не следует удваивать дозу препарата. На следующий день препарат принимают в обычной дозе. Коррекция режима дозирования Безопасность и толерантность Дозу препарата корригируют с учетом индивидуальной переносимости и безопасности. При необходимости ее постепенно повышают с минимальной ежедневной дозы 25 мг на 12,5 мг до максимальной 75 мг/сут. При лечении НОПЖ возможно поэтапное снижение дозы по 12,5 мг с учетом индивидуальной переносимости и безопасности. Максимальная доза, которая применялась в 3-й фазе, составляла 50 мг. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным индуктором фермента CYP 3A4, как рифампицин. Если избежать такой комбинации невозможно, пациенту может потребоваться поэтапное повышение дозы Сутента по 12,5 мг до максимальной 87,5 мг. Клинический эффект и переносимость подлежат тщательному контролю. Следует избегать одновременного применения сунитиниба с таким мощным ингибитором CYP 3A4, как кетоконазол. Если назначение подобной комбинации необходимо, пациентам может потребоваться снижение дозы Сутента по 12,5 мг до минимальной — 37,5 м/сут. Рекомендуется применять альтернативный препарат, не оказывающий подобного влияния или обладающий минимальной способностью к индукции или ингибированию активности CYP 3A4. В соответствии с результатами фармакокинетического популяционного анализа демографических данных, возраст, масса тела, клиренс креатинина, расовая принадлежность, пол или оценка по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) не влияет на дозирование препарата. Применение препарата у пациентов пожилого возраста: существенных различий в безопасности и эффективности препарата у пациентов этой группы и более молодых пациентов не отмечено. Печеночная недостаточность: у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) и умеренно выраженной (класс В по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени коррекции дозы не требуется. Применение сунитиниба у больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучали. Почечная недостаточность: клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью и уровнем креатинина в сыворотке крови, в 2 раза превышающим нормальный уровень, не проводили. У пациентов с уровнем креатинина, не превышающим указанные границы, коррекции дозы не требуется.