ТАСИГНА (TASIGNA)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата.  

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: 

• Впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ

Частыми негематологическими побочными реакциями на препарат (ПРП) были сыпь, зуд, головная боль, тошнота, утомляемость и миалгия. Большинство из этих ПРП были легкими или умеренными (степень 1 или 2). Боль в верхних отделах живота, алопеция, запор, диарея, сухость кожи, мышечные спазмы, артралгия, боль в животе, периферические отеки и астения отмечались менее часто (≤10% и >5%) и были легкими или умеренными, контролируемыми и в большинстве случаев не требовали снижения дозы. Плевральный и перикардиальный выпот выявляли у 1% пациентов, применявших Тасигну в дозе 300 мг 2 раза в сутки. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях получены относительно 2% пациентов. Изменение от начального уровня средней продолжительности усредненного по времени интервала Q–TcF в стадии равновесия при использовании нилотиниба в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки составляло 6 мс. В группах применения нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки и по 400 мг 1 раз в сутки средняя продолжительность усредненного по времени интервала Q–TcF в равновесном состоянии составляла соответственно 6 и 3 мс. Ни у одного из пациентов всех групп лечения абсолютная продолжительность Q–TcF не превышала 500 мс, а также не наблюдалось явлений двунаправленной желудочковой тахикардии. Удлинение Q–TcF от начального уровня, превышающее 60 мсек, зафиксировано у 3 пациентов (1 — группы лечения 300 мг 2 раза в сутки и 2 — группы лечения 400 мг 2 раза в сутки). Ни в одной из групп не было пациентов с фракцией выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) <45% при лечении или пациентов с абсолютным снижением ФВ ЛЖ на 15% или более. Не было сообщений о случаях внезапной смерти. Гематологические ПРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопения (17%), нейтропения (15%) и анемия (7%). 7% пациентов прекратили лечение вследствие побочных реакций независимо от причины их возникновения.

• Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости лечения

Наиболее частыми (>10% в объединенной популяции пациентов с ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА) негематологическими ПРП были сыпь, зуд, тошнота, утомляемость, головная боль, запор и диарея. Большинство этих ПРП были легкими или умеренными по тяжести. Рвота, миалгия, алопеция, мышечные спазмы, анорексия, артралгия, боль в костях, боль в животе, периферические отеки и астения отмечались менее часто (≤10% и >5%) и были легкими и умеренными (степень 1 или 2). Менее чем у 1% пациентов, применявших Тасигну, развивались плевральный и перикардиальный выпот, а также задержка жидкости. Застойная сердечная недостаточность выявлена менее чем у 1% пациентов. Сообщения о желудочно-кишечных кровотечениях и о кровоизлияниях в ЦНС получены относительно 1 и <1% пациентов соответственно. Интервал Q–TcF, превышающий 500 мс, зафиксирован у 4 пациентов (<1%). Случаев двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или стойкой) не выявлено. Гематологические ПРП включают проявления миелосупрессии: тромбоцитопения (31%), нейтропения (17%) и анемия (14%). Прекращение лечения вследствие развития побочных явлений, независимо от их причины, отмечено у 16% пациентов с хронической фазой (ХФ) и у 10% пациентов с фазой акселерации (ФА).

• Побочные реакции на препарат, сообщения о которых были наиболее частыми

Негематологические побочные реакции на препарат (исключая отклонения от нормы лабораторных показателей), сообщения о которых получены, по крайней мере, относительно 5% пациентов во время клинических исследований Тасигны, представлены ниже. Они упорядочены по частоте, начиная с наиболее частых, с использованием следующих правил: очень часто (≥1/10) или часто (≥1/100, ≤1/10). Учитывалась наибольшая частота для любой из групп Тасигны в 2 исследованиях. Со стороны метаболизма и питания: часто — анорексия. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль. Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, запор, диарея; часто — рвота, боль в верхних отделах живота, боль в животе, диспепсия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь, зуд, алопеция; часто — сухость кожи, эритема. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — миалгия, часто — артралгия, мышечные спазмы, боль в костях, боль в конечностях. Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: очень часто — утомляемость, часто — астения, периферические отеки.

• Дополнительные данные, полученные в ходе клинических исследований

Сообщения о следующих побочных реакциях возникали у пациентов, применявших Тасигну в рекомендуемых дозах в ходе клинических исследований, с частотой <5% (часто — >1/100 и <1/10; нечасто — >1/1000 и <1/100; частота отдельных явлений указана как неизвестная). Побочные реакции на препарат, перечисленные в подгруппе «Обследование», включают очень частые реакции (>1/10), не перечисленные выше. Эти побочные реакции указаны, исходя из их клинической значимости, и расположены в порядке убывания серьезности в рамках каждой категории. Инфекции и инвазии: часто — фолликулит; нечасто — инфекции верхних дыхательных путей (включая фарингит, назофарингит, ринит), пневмония, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит; неизвестная частота — сепсис, бронхит, герпетическая вирусная инфекция, кандидоз, подкожный абсцесс, анальный абсцесс, фурункулез, дерматофития стоп. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: часто — папиллома кожи; неизвестная частота — папиллома. Со стороны крови и лимфатической системы: часто — фебрильная нейтропения, лимфопения, панцитопения; неизвестная частота — тромбоцитопения, лейкоцитоз. Со стороны иммунной системы: неизвестная частота — гиперчувствительность. Со стороны эндокринной системы: редко — гипертиреоз, гипотиреоз; неизвестная частота — вторичный гиперпаратиреоз, тиреоидит. Со стороны метаболизма и питания: часто — электролитный дисбаланс (в том числе гипомагниемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто — дегидратация, снижение аппетита, усиление аппетита; неизвестная частота — гиперурикемия, подагра, гипогликемия, дислипидемия. Со стороны психики: часто — депрессия, бессонница; нечасто — тревожность; неизвестная частота — дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория. Со стороны нервной системы: часто — головокружение, гипестезия, парестезия; нечасто — внутричерепное кровоизлияние, мигрень, потеря сознания (включая синкопе), тремор, гиперестезия; неизвестная частота — отек мозга, неврит зрительного нерва, периферическая нейропатия, летаргия, дизестезия. Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в глаз, периорбитальный отек, зуд в глазах, конъюнктивит, сухость глаз; нечасто — ухудшение зрения, нечеткость зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотопсия, раздражение глаз; неизвестная частота — отек диска зрительного нерва, диплопия, фотофобия, отек глаза, блефарит, боль в глазах, хориоретинопатия, конъюнктивальное кровоизлияние, аллергический конъюнктивит, гиперемия конъюнктивы, гиперемия глаза, заболевания поверхности глаза, гиперемия склеры. Со стороны органа слуха и лабиринта: часто — вертиго; неизвестная частота — ухудшение слуха, боль в ушах, звон в ушах. Со стороны сердца: иногда — стенокардия, аритмия (включая атриовентрикулярную блокаду, трепетание, экстрасистолы, фибрилляцию предсердий, брадикардию), пальпитация, удлинение интервала Q–T по данным ЭКГ; нечасто — сердечная недостаточность, перикардиальный выпот, заболевания коронарных артерий, цианоз, шум в сердце; неизвестная частота — инфаркт миокарда, нарушение функции желудочков, перикардит, снижение ФВ. Со стороны сосудистой системы: часто — артериальная гипертензия, приливы крови; нечасто — гипертонический криз, гематома; неизвестная частота — геморрагический шок, гипотензия, тромбоз. Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто — одышка, одышка при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония; нечасто — отек легких, плевральный выпот, интерстициальное заболевание легких, плевральная боль, плеврит, фаринголарингеальная боль, раздражение горла; неизвестная частота — легочная гипертензия, свистящее дыхание. Со стороны ЖКТ: часто — панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, диарея, метеоризм; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, мелена, язва полости рта, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, боль в пищеводе, дисгевзия, сухость во рту; неизвестная частота — перфорация язвы желудка и кишечника, ретроперитонеальное кровотечение, рвота кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальное кровотечение, чувствительность зубов, гингивит. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени, нечасто — гепатит, желтуха; неизвестная частота — холестаз, гепатотоксичность, гепатомегалия. Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — ночное потоотделение, экзема, крапивница, эритема, гипергидроз, контузия, акне, дерматит, сухость кожи; нечасто — эксфолиативная сыпь, медикаментозная сыпь, боль кожи, экхимоз, отек лица; неизвестная частота — узловая эритема, язва кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, фотосенсибилизация, волдырь, дермальная киста, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение окраски кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи. Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — скелетно-мышечная боль в грудной клетке, скелетно-мышечная боль, боль в боку; нечасто — мышечно-скелетная скованность, мышечная слабость, отечность суставов; неизвестная частота — артрит. Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — поллакиурия; нечасто — дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия; неизвестная частота — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия. Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — боль в молочных железах, гинекомастия, эректильная дисфункция; неизвестная частота — затвердение в молочной железе, меноррагия, отечность сосков. Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения: часто — пирексия, боль в грудной клетке, боль (включая боль в шее и боль в спине), дискомфорт в грудной клетке; нечасто — отек лица, гравитационный отек, гриппоподобные заболевания, озноб, общее недомогание; неизвестная частота — ощущение жара, локализованный отек. Обследование: часто — повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня КФК в крови, уменьшение массы тела, увеличение массы тела; нечасто — снижение уровня гемоглобина, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня мочевины в крови; неизвестная частота — повышение уровня тропонина, несвязанного билирубина в крови, повышение уровня инсулина в крови, содержания ЛПОНП, повышение содержания гормонов паращитовидной железы в крови, повышение АД.

• Отклонения от нормы лабораторных показателей

Клинически значимые или выраженные отклонения от нормы лабораторных показателей общего и биохимического анализа крови указаны в таблице ниже.

Показатель	Впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ			Резистентность или непереносимость Ph+
	Тасигна 300 мг 2 раза в сутки (n=279), %	Тасигна 400 мг 2 раза в сутки (n=277), %	Гливек 400 мг 1 раз в сутки (n=280), %	ХМЛ-ХФ (n=321), %	ХМЛ-ФА (n=137), %
Показатели общего анализа крови
Миелосупрессия:
Нейтропения	12	10	20	31	42
Тромбоцитопения	10	12	9	30	42
Анемия	4	4	5	11	27
Биохимические показатели
Повышение креатинина	0	0	<1	1	1
Повышение липазы	7	7	3	18	18
Повышение АсАТ	1	3	1	3	4
Повышение АлАТ	4	9	3	4	2
Гипофосфатемия	5	6	8	17	15
Повышение билирубина (общего)	4	8	<1	7	9

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: Миелосупрессия Лечение с применением Тасигны часто сопровождается тромбоцитопенией, нейтропенией и анемией (3–4-я степень согласно общим критериям токсичности Национального института рака [NCI CTC]). Частота таких случаев выше у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости иматиниба, в частности у пациентов с ХМЛ-ФА. Развернутый анализ крови следует проводить каждые 2 нед в течение первых 2 мес и затем ежемесячно или по клиническим показаниям. В большинстве случаев миелосупрессия является обратимой и регулируется временным прекращением применения препарата Тасигна или снижением дозы. Удлинение интервала Q–T Полученные при исследованиях in vitro данные свидетельствуют о том, что нилотиниб может продлить фазу реполяризации желудочков сердца (интервал Q–T). В исследовании III фазы с участием пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ изменение от начального уровня среднего значения усредненного по времени интервала Q–TcF в стадии равновесия, которое отмечали в группе нилотиниба по 300 мг 2 раза в сутки, составило 6 мс. При рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки ни у одного из пациентов не зафиксировано абсолютного значения Q–TsF, превышающего 480 мс, а также явлений двунаправленной желудочковой тахикардии. В исследовании II фазы у пациентов с ХМЛ при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу в хронической фазе и фазе акселерации, при применении нилотиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки изменение от исходного уровня среднего значения усредненного по времени интервала Q–TcF в равновесном состоянии составляло соответственно 5 и 8 мс. Значение Q–TcF, превышающее 500 мс, зафиксировано у 4 пациентов (<1% пациентов). В исследовании с участием здоровых добровольцев при экспозиции, сопоставимой с экспозицией у пациентов, усредненное по времени среднее значение изменения Q–TcF от начального уровня, за вычетом плацебо, составило 7 мс (ДИ±4 мс). Ни у одного участника длительность Q–TcF не превышала 450 мс. Кроме того, при проведении исследования не зафиксировано случаев клинически значимой аритмии. В частности, не выявлено эпизодов двунаправленной желудочковой тахикардии (временной или устойчивой). Возможно значительное удлинение интервала Q–T в случаях, когда препарат Тасигна применяют неправильно — одновременно с пищей и/или с сильными ингибиторами CYP 3A4 и/или с лекарственными препаратами с известной способностью пролонгировать интервал Q–T. Таким образом, следует избегать применения препарата вместе с пищей и одновременного применения с сильными ингибиторами CYP 3A4 и/или с лекарственными средствами с известной способностью пролонгировать Q–T. Наличие гипокалиемии и гипомагниемии может дополнительно усиливать этот эффект. Тасигну следует применять с осторожностью у пациентов с пролонгированным Q–T или с высоким риском удлинения Q–T, а именно:

• с синдромом пролонгации Q–T;
• с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию.

Внезапная смерть В ходе клинических исследований получено сообщение о редких случаях (0,1–1%) внезапной смерти пациентов с ХМЛ в хронической фазе или в фазе акселерации при наличии резистентности или непереносимости к иматинибу, применявших Тасигну и имевших в анамнезе заболевания сердца или существенные факторы риска развития сердечных заболеваний. Часто отмечались сопутствующие заболевания, в том числе злокачественные новообразования, требующие одновременного медикаментозного лечения. Нарушения реполяризации желудочков также могли быть способствующими факторами. Основываясь на постмаркетинговых данных экспозиции препарата в пациенто-годах, установленный показатель частоты спонтанных сообщений «внезапная смерть» составляет 0,02% на пациенто-год. Не было сообщений о случаях внезапной смерти в ходе исследования III фазы при впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ. Взаимодействие с лекарственными средствами Следует избегать назначения Тасигны вместе с сильными ингибиторами CYP 3A4 и препаратами, которые могут удлинять интервал Q–T, такими как антиаритмические средства. Если требуется лечение с применением одного из этих средств, рекомендуется, по возможности, прервать терапию Тасигной. Если временное прерывание применения Тасигны невозможно, показано тщательное наблюдение состояния пациента для выявления удлинения интервала Q–T. Одновременное применение Тасигны с препаратами, являющимися мощными индукторами CYP 3A4, может привести к клинически значимому снижению экспозиции нилотиниба. Таким образом, для одновременного применения у пациентов, применяющих Тасигну, следует выбирать альтернативные терапевтические средства с менее выраженной способностью индуцировать CYP 3A4. Влияние пищи Пища повышает биодоступность нилотиниба. Препарат Тасигна нельзя принимать одновременно с пищей. Препарат следует применять через 2 ч после еды. Не следует принимать пищу, по крайней мере, в течение одного часа после приема дозы. Употребления грейпфрутового сока и других пищевых продуктов с известной способностью ингибировать CYP 3A4 следует избегать в любое время. Нарушение функции печени Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Применение разовой дозы нилотиниба привело к увеличению AUC соответственно на 35; 35 и 19% у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени. Прогнозируемая в равновесном состоянии Сmax нилотиниба показала повышение на 29; 18 и 22% соответственно. Из клинических исследований исключали пациентов с уровнем АлАТ и/или АсАТ, который более чем в 1,5 раза (или более чем в 5 раз при наличии заболевания) превышает верхнюю границу нормы, и/или с уровнем общего билирубина, более чем в 1,5 раза превышающим верхнюю границу нормы. Метаболизм нилотиниба происходит преимущественно в печени. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью. Сывороточная липаза Отмечали повышение уровня сывороточной липазы. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с панкреатитом в анамнезе. В случаях, когда повышение уровня липазы сопровождается абдоминальными симптомами, следует прекратить применение препарата и провести соответствующие диагностические мероприятия для исключения панкреатита. Тотальная гастрэктомия Биодоступность нилотиниба может быть снижена у пациентов, перенесших тотальную гастрэктомию. Следует рассмотреть вопрос о более частых наблюдениях за состоянием таких пациентов. Лактоза Поскольку капсулы содержат лактозу, Тасигна не рекомендуется пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, тяжелый дефицит лактазы или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы. Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Нет соответствующих данных относительно применения Тасигны у беременных. Исследования на животных показали отсутствие тератогенности, однако выявлена эмбрио- и фетотоксичность при дозах, вызывавших также токсичность у матери. Не следует применять Тасигну в период беременности, за исключением случаев необходимости. Если препарат все же применяют в период беременности, пациентка должна быть проинформирована о возможном риске для плода. Женщины репродуктивного возраста. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные противозачаточные средства при применении Тасигны. Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли нилотиниб в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что препарат экскретируется в молоко. Женщинам не следует кормить грудью в период лечения препаратом Тасигна, поскольку нельзя исключить существование риска для ребенка. Фертильность. Не выявлено влияния на число/подвижность сперматозоидов и на фертильность самцов и самок крыс при использовании самой высокой исследуемой дозы, примерно в 5 раз превышающей рекомендуемую для человека. Дети. Клинические исследования с участием детей и подростков не проводились. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Исследования влияния нилотиниба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. Пациентам, чувствующим головокружение, ухудшение зрения или другие побочные реакции, влияющие на способность безопасно управлять транспортными средствами или механизмами, следует воздержаться от этих видов деятельности на время, пока такие явления сохраняются.  

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Препараты, которые могут повышать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Нилотиниб метаболизируется в печени, а также является субстратом для эффлюксного насоса многих препаратов, Р-гликопротеина (Pgp). Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие CYР 3A4 и/или Pgp. В исследовании фазы I нилотиниб назначали в комбинации с иматинибом (субстрат и модератор Pgp и CYP 3A4), при этом оба препарата оказывали слабое ингибирующее действие на CYP 3A4 и/или Pgp. При одновременном применении обоих препаратов AUC иматиниба увеличивалась на 18–39%, а AUC нилотиниба — на 18–40%. Биодоступность нилотиниба у здоровых лиц повышалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP 3A4 кетоконазолом. Таким образом, следует избегать одновременного лечения с применением сильных ингибиторов CYP 3A4 (включая кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин, но не ограничиваясь только ими). Следует рассмотреть возможность применения альтернативного сопутствующего лечения с минимальным ингибирующим действием на CYP 3A4 или с отсутствием такого действия. Препараты, которые могут снижать концентрацию нилотиниба в сыворотке крови Индукторы активности CYP 3A4 могут повышать метаболизм нилотиниба, снижая, таким образом, его плазменные концентрации. Одновременное применение индукторов CYP 3A4 (например фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой) может уменьшить экспозицию нилотиниба. В случаях, когда пациентам показаны индукторы CYP 3A4, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств с менее выраженной способностью индуцировать ферменты. У здоровых лиц при применении индуктора CYP 3A4 рифампицина в дозе 600 мг в сутки в течение 12 дней системная экспозиция (AUC) нилотиниба была снижена примерно на 80%. Нилотинибу свойственна рН-зависимая растворимость с более низкой растворимостью при повышенном рН. У здоровых лиц при применении эзомепразола по 40 мг/сут в течение 5 дней, желудочный рН был значительно повышенным, но абсорбция нилотиниба лишь умеренно снизилась (снижение на 27% Сmax и на 34% — AUC0-∞). В случае необходимости Тасигну можно применять одновременно с эзомепразолом или с другими ингибиторами протонной помпы. Препараты, на системную концентрацию которых может влиять нилотиниб Нилотиниб определен как конкурентный ингибитор CYP 3A4, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2D6 и UGT 1A1 in vitro, с наиболее низким значением Ki для CYP 2C9 (Ki=0,13 микром). При исследовании с участием здоровых лиц не отмечена способность нилотиниба в клинически значимых концентрациях влиять на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина — чувствительного субстрата CYP 2C9. Тасигну можно применять одновременно с варфарином без усиления антикоагулянтного эффекта. Кроме того, при разовом применении препарата Тасигна вместе с мидазоламом здоровыми лицами выявлено повышение экспозиции мидазолама на 30%, при этом метаболическое соотношение 1-гидроксимидазолама к мидазоламу оставалось неизменным. Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, которые могут пролонгировать интервал Q–T Следует избегать одновременного применения антиаритмических препаратов (включая амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол), а также других лекарственных средств, способных вызывать удлинение интервала Q–T (включая хлорохин, халофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид, но не ограничиваясь только ими). Другие взаимодействия, которые могут влиять на концентрации в сыворотке крови В случае применения одновременно с пищей, абсорбция нилотиниба повышается, приводя к более высокой концентрации в сыворотке крови. В любое время следует избегать употребления грейпфрутового сока и других продуктов с известной способностью ингибировать CYP 3A4.  

ПЕРЕДОЗИРОВКА: получены отдельные сообщения о случаях намеренной передозировки нилотиниба, когда неуточненное количество капсул Тасигна принимали в сочетании с алкоголем и другими лекарственными препаратами. Реакции, которые отмечали в этих случаях, включали нейтропению, рвоту и сонливость. Об изменениях на ЭКГ или проявлениях гепатотоксичности не сообщалось. О результате случаев сообщено как о выздоровлении. В случае передозировки следует обследовать пациента и назначить соответствующее поддерживающее лечение.  

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

NILOTINIBUM L01X E08 Novartis Pharma капс. тверд. 150 мг, № 28

• Нилотиниб 150 мг
• Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид черный (Е172).

№ UA/8979/01/02 от 06.01.2011 до 07.10.2013   капс. тверд. 200 мг, № 28

• Нилотиниб 200 мг
• Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, кросповидон, полоксамер 188, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172).

№ UA/8979/01/01 от 07.10.2008 до 07.10.2013  

Фармакодинамика. Нилотиниб — мощный и селективный ингибитор активности тирозинкиназы Abl онкопротеина Bcr-Abl, действующего в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках. Препарат прочно связывается в центре связывания АТФ, формируя, таким образом, мощный ингибитор свободного типа Bcr-Abl, и сохраняет активность против 32 из 33 резистентных к иматинибу мутирующих форм Bcr-Abl. Вследствие такой биохимической активности нилотиниб избирательно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клеточных линиях и в первичных положительных по филадельфийской хромосоме лейкемических клетках, полученных у пациентов с ХМЛ. На модели ХМЛ у мышей после перорального введения только нилотиниба отмечали уменьшение опухолевой массы и увеличение продолжительности жизни. Тасигна слабо влияет или не влияет на большинство других исследованных протеинкиназ, включая серинпротеинкиназу (Src), за исключением тромбоцитарного фактора роста (PDGF), рецептора тирозинкиназной активности (Kit CSF-1R, DDR) и эфринрецепторных киназ, которые препарат ингибирует при концентрациях, достигаемых после приема внутрь в терапевтических дозах, рекомендуемых для лечения ХМЛ (таблица). Таблица Киназный профиль нилотиниба (фосфорилирование IC50 нМ)

Bcr-Abl	PDGFR	Kit
20	69	210

Фармакокинетика   Абсорбция. После применения нилотиниба Сmax достигается в течение 3 ч; абсорбция составляет около 30%. При применении вместе с пищей, Сmax и AUC нилотиниба по сравнению с применением натощак увеличивается на 112 и 82% соответственно. При применении препарата Тасигна через 30 мин или 2 ч после еды, биодоступность нилотиниба увеличивается на 29 и 15% соответственно. Абсорбция нилотиниба (относительная биодоступность) может снижаться примерно на 48 и 22% у пациентов, перенесших соответственно тотальную гастрэктомию или частичную резекцию желудка. Подтверждено, что нилотиниб в разовой дозе 400 мг в форме 2 капсул по 200 мг, когда содержимое каждой капсулы высыпают в одну чайную ложку яблочного пюре, является биоэквивалентным препарату при его применении в виде 2 интактных капсул по 200 мг. Распределение. Соотношение кровь/плазма для нилотиниба составляет 0,68. Связывание с белками плазмы крови, исходя из данных, полученных в экспериментах in vitro, составляет около 98%. Биотрансформация. Основными путями метаболизма являются окисление и гидроксилирование. Основной циркулирующий в сыворотке крови компонент представлен нилотинибом. Ни один из метаболитов не играет существенной роли в фармакологической активности нилотиниба. Выведение. После разового применения здоровыми добровольцами нилотиниба, меченого радиоактивным изотопом, более 90% дозы выводится в течение 7 дней, преимущественно с калом. 69% дозы выводится в неизмененном виде. Линейность/нелинейность. Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии является дозозависимой в меньшей степени, чем системная концентрация, которая зависит от дозы при дозировке, превышающей 400 мг 1 раз в сутки. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии была на 35% выше, чем при применении 800 мг 1 раз в сутки. Системная экспозиция (AUC) нилотиниба в равновесном состоянии при дозировке 400 мг 2 раза в сутки была примерно на 13,4% выше, чем при применении 300 мг 2 раза в сутки. Средняя остаточная и Сmax нилотиниба течение 12 мес были примерно на 15,7 и 14,8% соответственно выше после применения 400 мг 2 раза в сутки по сравнению с применением 300 мг 2 раза в сутки. Значимого увеличения экспозиции нилотиниба при повышении дозы с 400 мг до 600 мг 2 раза в сутки не отмечалось. Характеристики пациентов. Условия равновесного состояния достигались преимущественно на 8-й день. Повышение сывороточной экспозиции нилотиниба между первой дозой и равновесным состоянием было примерно 2-кратным при применении 1 раз в сутки и 3,8-кратным при применении препарата 2 раза в сутки. Видимый Т½, определенный на основе анализа фармакокинетики при применении 1 раз в сутки, составил около 17 ч. Выраженность вариабельности фармакокинетики нилотиниба у разных пациентов колебалась от умеренной до высокой. Доклинические данные по безопасности. Нилотиниб изучали в исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и фототоксичности. Нилотиниб не влиял на ЦНС или на функцию дыхания. In vitro исследования кардиологической безопасности показали доклинический признак относительного удлинения интервала Q–T. Не отмечено влияния на показатели ЭКГ у собак или обезьян при введении препарата в течение 39 нед, либо в ходе специальных телеметрических исследований на собаках. Исследования токсичности повторной дозы на собаках продолжительностью до 4 нед и на яванских макаках продолжительностью до 9 мес показали, что печень является основным целевым органом для токсичности нилотиниба. Изменения включали повышение активности АлАТ и ЩФ, а также патогистологические изменения (главным образом гиперплазия/гипертрофия синусоидальных клеток или куперовских клеток, гиперплазия желчного протока и парапортальный фиброз). В большинстве случаев изменения биохимических показателей были обратимыми в течение 4-недельного периода восстановления, а обратимость патогистологических изменений оказалась лишь частичной. Экспозиция при низких уровнях дозировки, при которых отмечено влияние на печень, была ниже, чем экспозиция у человека при дозе 800 мг/сут. У мышей и крыс, которым вводили препарат в течение 26 нед, отмечены только незначительные изменения в печени. У крыс, собак и обезьян в большинстве случаев выявляли обратимое повышение уровня ХС. Исследования генотоксичности с использованием бактериальных in vitro систем и систем млекопитающих in vitro и in vivo, с применением и без метаболической активации, не продемонстрировали доказательств мутагенного потенциала нилотиниба. Нилотиниб не был тератогенным, но проявлял эмбрио- и фетотоксичности при дозах, также являющихся токсичными для матери. Повышенная частота случаев потери зародыша в постимплантационный период отмечали в исследованиях фертильности при введении препарата самцам и самкам, а также в исследовании эмбриотоксичности при введении препарата самкам. В исследованиях эмбриотоксичности выявляли эмбриолетальность и влияние на плод у крыс (преимущественно уменьшение массы плода, изменения внутренних органов и скелета). Выявлена также повышенная резорбция плода и отклонения со стороны скелета у кроликов. Экспозиция нилотиниба у самок при уровнях, не вызывающих побочных реакций, была преимущественно ниже или равной экспозиции у человека при дозе 800 мг/сут. В исследовании пре- и постнатального периодов, пероральное введение нилотиниба в дозе 60 мг/кг самкам крыс с 6-го дня гестации по 21-й или 22-й день после родов вызвало побочные эффекты у матери (снижение потребления пищи и уменьшение прибавки массы тела) и удлинение периода гестации. Доза 60 мг/кг, принимаемая матерью, приводила к уменьшению массы тела у потомства и к некоторым изменениям показателей физического развития (средний день развертывания наружного уха, прорезывание зубов и раскрытие глаз наступали раньше). Уровень дозирования, который не вызывает побочных реакций у матери, а также реакций у потомства, отвечал материнской дозе 20 мг/кг. В исследовании на неполовозрелых животных нилотиниб вводили с помощью перорального зонда неполовозрелым крысам, начиная с первой недели после рождения и до созревания (70 дней после рождения) в дозах 2,6 и 20 мг/кг/сут. Эффекты были ограниченными при дозах до 20 мг/кг/сут и характеризовались снижением показателей массы тела и потребления корма с нормализацией после прекращения введения препарата. У крыс уровень дозы, при котором не выявлено побочных эффектов, составил 6 мг/кг/сут. Всего профиль токсичности у неполовозрелых крыс был сопоставим с профилем, который отмечали у взрослых крыс. Доказано, что нилотиниб поглощает свет в диапазонах UV-B и UV-A, а также распределяется в коже, проявляя фототоксический потенциал in vitro. При этом подобных эффектов in vivo не наблюдалось. Таким образом, есть основания считать, что риск фотосенсибилизации у пациентов, применяющих нилотиниб, является очень низким. Исследования канцерогенности нилотиниба не проводились.

показания

ПОКАЗАНИЯ: лечение взрослых пациентов с впервые диагностированной хронической фазой хронической миелоидной лейкемии (Ph+ ХМЛ), пациентов с филадельфийской хромосомой. Лечение хронической и ускоренной фазы (ФА) хронической миелоидной лейкемии (Ph+ ХМЛ), при наличии филадельфийской хромосомы, у взрослых пациентов с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии, включая иматиниб.  

ПРИМЕНЕНИЕ: терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ. Препарат Тасигна следует применять 2 раза в сутки, с интервалом примерно 12 ч; препарат не следует принимать во время еды. Капсулы проглатывают целыми, запивая водой. Нельзя есть, по крайней мере, за 2 ч до приема дозы и, по меньшей мере, в течение 1 ч после приема препарата. Для пациентов, которые не могут проглотить капсулу, содержимое каждой капсулы можно высыпать в одну чайную ложку яблочного пюре и сразу принять. Не следует использовать более одной ложки яблочного пюре или иного продукта. Если есть клинические показания, Тасигна может назначаться в комбинации с препаратами гемопоэтического фактора роста, такими как эритропоэтин или G-CSF, а также с гидроксимочевиной или анагрелидом.

• Дозирование у пациентов с впервые диагностированной Ph+ ХМЛ-ХФ

Рекомендуемая доза Тасигны составляет 300 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию.

• Дозирование у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА при наличии резистентности или непереносимости к предыдущей терапии, включая иматиниб

Рекомендуемая доза Тасигны составляет 400 мг 2 раза в сутки. Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию. Рекомендации по наблюдению и коррекции дозы Перед тем, как начать терапию с применением Тасигны, рекомендуется сделать ЭКГ, которую следует повторить через 7 дней и при наличии клинических показаний. До начала применения препарата Тасигна необходима коррекция гипокалиемии и гипомагниемии, а уровни калия и магния в крови следует периодически контролировать в течение курса терапии, особенно у пациентов с риском возникновения таких нарушений электролитного баланса. Может возникнуть необходимость во временном прекращении применения препарата Тасигна и/или в снижении дозы препарата при проявлениях гематологической токсичности. Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении

Впервые диагностированная ХМЛ в хронической фазе при дозе 300 мг 2 раза в сутки в сутки. ХМЛ в хронической фазе при наличии резистентности или непереносимости, при дозе 400 мг 2 раза в сутки	АКН* <1·109/л и/или количество тромбоцитов <50·109/л	1. Прекратить применение препарата Тасигна и контролировать формулу крови. 2. Возобновить применение препарата в течение 2 нед в прежней дозе при условии, что АКН >1·109/л и/или тромбоциты > 50·109/л. 3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг 1 раз в сутки
ХМЛ в фазе акселерации с наличием резистентности или непереносимости, при дозе 400 мг 2 раза в сутки	АКН* <0,5·109/л и/или количество тромбоцитов <10·109/л	1. Прекратить применение препарата Тасигна и контролировать формулу крови. 2. Возобновить применение препарата в течение 2 нед в прежней дозе при условии, что АКН >1·109/л и/или количество тромбоцитов >20·109/л. 3. Если количество клеток крови остается низким, может потребоваться снижение дозы до 400 мг 1 раз в сутки

*АКН — абсолютное количество нейтрофилов. В случае развития клинически значимой, умеренной или тяжелой негематологической токсичности, препарат следует отменить с возможным восстановлением приема в дозе 400 мг 1 раз в сутки после исчезновения токсических явлений. Если целесообразно с клинической точки зрения, следует попробовать снова повысить дозу до 300 мг (впервые диагностированная Рh+ ХМЛ-ХФ) или до 400 мг (Ph+ ХМЛ-ХФ или ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью лечения) 2 раза в сутки. Повышенный уровень сывороточной липазы. При повышении уровня липазы до 3–4-й степени следует снизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень сывороточной липазы следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям. Повышенный уровень билирубина и печеночных трансаминаз. При повышении уровня билирубина или печеночных трансаминаз до 3–4-й степени следует снизить дозу до 400 мг 1 раз в сутки или прекратить применение препарата. Уровень билирубина и печеночных трансаминаз следует контролировать ежемесячно или по клиническим показаниям. Если прием дозы пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но продолжать обычное применение следующих доз препарата. Пациенты пожилого возраста Возраст примерно 12 и 30% участников клинических исследований (впервые диагностированная Ph+ ХМЛ-ХФ и Ph+ ХМЛ-ХФ и ХМЛ-ФА с резистентностью или непереносимостью лечения) составлял 65 лет и старше. Существенных различий в отношении эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению со взрослыми пациентами в возрасте 18–65 лет не наблюдалось. Пациенты с нарушением функции почек Клинических исследований с участием пациентов с нарушением функции почек не проводили. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией креатинина в сыворотке крови, которая более чем в 1,5 раза превышала верхнюю границу нормы. Поскольку нилотиниб и его метаболиты не выделяются почками, нет оснований ожидать снижения общего клиренса у пациентов с нарушением функции почек. Пациенты с нарушением функции печени Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику нилотиниба незначительно. Считается, что необходимость в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени отсутствует, однако лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью. Заболевания сердца Из клинических исследований исключали пациентов с неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца, включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с серьезными заболеваниями сердца.