Телзир

Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования препарата.

Пациента следует проинформировать, что комбинированная терапия Телзиром и ритонавиром, а также какая-либо другая антиретровирусная терапия, не излечивают инфекцию, вызванную ВИЧ. На фоне терапии могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции.

Не доказано, что известные к настоящему времени антиретровирусные препараты, включая комбинированную терапию Телзиром и ритонавиром, способны предупреждать риск передачи ВИЧ другим лицам через половой контакт или через кровь. Поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

У пациентов, перенесших гепатит В или С, или у пациентов с исходно повышенной активностью трансаминаз, риск повышения активности трансаминаз увеличивается. У таких пациентов до начала терапии, а затем через регулярные интервалы времени необходимо проводить соответствующие лабораторные исследования.

Поскольку почечный клиренс ампренавира не играет существенной роли в выведении препарата, то маловероятно, что у пациентов с почечной недостаточностью будет наблюдаться повышение его концентрации в плазме. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ способны в значимой мере вывести ампренавир ввиду высокой степени связывания с белками плазмы крови.

Реакции гиперчувствительности

Прием препарата при развитии кожной сыпи слабой или умеренной степеней тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности может быть продолжен с одновременным применением антигистаминных препаратов. Тяжелые кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона (тяжелая клиническая разновидность буллезной многоформной экссудативной эритемы), нечасто приводящие к возникновению жизнеугрожающих состояний, были отмечены менее чем у 1% пациентов в клинических исследованиях.

Телзир должен быть отменен в случае развития следующих симптомов: кожная сыпь тяжелой степени; высыпания на слизистых оболочках; кожная сыпь средней тяжести, сопровождающаяся другими системными проявлениями гиперчувствительности.

Пациенты с гемофилией

Были зарегистрированы участившиеся случаи кровотечений, включая спонтанные внутрикожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ. Некоторые из этих пациентов получали лечение фактором свертывания крови VIII. В более чем половине случаев лечение ингибиторами протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо информировать о возможном учащении кровотечений.

Гипергликемия

Случаи дебюта сахарного диабета, гипергликемии или обострения имеющегося сахарного диабета были отмечены у пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы ВИЧ. Коррекция режимов дозирования инсулина или пероральных гипогликемических препаратов использовались для купирования данных явлений. В некоторых случаях был зарегистрирован диабетический кетоацидоз. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и этими явлениями не была установлена.

Перераспределение подкожно-жировой клетчатки

Комбинированная антиретровирусная терапия, включающая ингибиторы протеазы ВИЧ, приводила в некоторых случаях к перераспределению/накоплению подкожно-жировой клетчатки. Причинно-следственная связь между этими явлениями не была установлена.

Повышение содержания липидов

Лечение фосампренавиром приводило к повышению концентрации триглицеридов и холестерина. Следует определять исходную концентрацию триглицеридов и холестерина до начала терапии, а затем регулярно контролировать их концентрацию в период лечения фосампренавиром. Лечение дислипидемии должно проводиться на основании клинических проявлений.

Гемолитическая анемия

У пациентов, получавших ампренавир, отмечались отмечались случаи острой гемолитической анемии.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первое время после начала антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции, а также возможно обострение оппортунистических инфекций, протекающих как бессимптомно, так и с серьезными клиническими проявлениями или ухудшением состояния пациента (цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония (Р. cаrinii )). Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев после начала терапии. При любых признаках воспаления следует срочно начинать соответствующую терапию.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследований не проводилось, однако следует учитывать профиль безопасности препарата и нежелательные реакции, которые могут развиваться на фоне применения Телзира.

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ:

• Что должен знать ВИЧ-инфицированный о лечении такой инфекции

• Как связаны ВИЧ-инфекция и СПИД

Лекарственное взаимодействие

Учитывая, что фосампренавир подвергается в кишечнике пристеночному метаболизму, быстро превращаясь в ампренавир, и то, что концентрации ампренавира в плазме крови сходны после приема ампренавира и фосампренавира, основные фармакокинетические взаимодействия ампренавира могут быть экстраполированы на фосампренавир. Фармокинетические исследования свойств фосампренавира проведены только у взрослых.

Препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность изофермента CYP3А4, могут изменять фармакокинетику ампренавира. Аналогичным образом фосампренавир может влиять на фармакокинетику других препаратов, метаболизм которых протекает по тому же пути.

Запрещенные комбинации

Фосампренавир не следует назначать одновременно с субстратами изоферментаCYP3А4, имеющими узкий терапевтический диапазон концентраций. Сочетанное применение таких препаратов и фосампренавира может привести к конкурентному ингибированию метаболизма этих препаратов и создавать условия для проявления угрожающих жизни состояний, таких как сердечная аритмия (например, с препаратами терфенадин, астемизол, цизаприд и пимозид), к длительному седативному эффекту или подавлению дыхательной функции (например, с триазоламом, мидазоламом, диазепамом, флуразепамом); к спазму периферических сосудов или ишемии (например, с эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином).

Рифампицин снижает величину AUC ампренавира в плазме приблизительно на 82%. Аналогично другим ингибиторам протеазы, можно предполагать, что параллельное назначение фосампренавира с рифампицином также приведет к значительному снижению концентрации ампренавира в плазме. Поэтому фосампренавир не следует назначать одновременно с рифампицином.

Взаимодействие с антиретровирусными средствами

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз: у взрослых эфавиренз снижает значения C_max, С_min и AUC ампренавира примерно до 40%. Нет рекомендаций по сочетанному применению фосампренавира и эфавиренза.

Сочетанное назначение эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) с фосампренавиром и ритонавиром (фосампренавир 1400 мг 1 раз/сут и ритонавир 200 мг 1 раз/сут) снижает значение AUC ампренавира на 13%, С_min – на 36%. Повышение дозы ритонавира до 300 мг 1 раз/сут поддерживает концентрацию ампренавира в плазме. При назначении эфавиренза (600 мг 1 раз/сут) совместно с фосампренавиром и ритонавиром 2 раза/сут (фосампренавир 700 мг 2 раза/сут и ритонавир 100 мг 2 раза/сут) концентрация ампренавира в плазме существенно не изменялась.

Невирапин: при одновременном назначении фосампренавира 1400 мг 2 раза/сут и невирапина 200 мг 2 раза/сут AUC, С_max и С_min ампренавира снижались на 33%, 25% и 35% соответственно. При этом AUC, С_max и С_min невирапина увеличивались на 29%, 25% и 34% соответственно. Не представляется возможным сформулировать рекомендации по режиму дозирования комбинации фосампренавира и невирапина.

При комбинированном назначении фосампренавира (700 мг 2 раза/сут), ритонавира (100 мг 2 раза/сут) и невирапина (200 мг 2 раза/сут), влияние невирапина на фармакокинетические параметры фосампренавира частично компенсируется ритонавиром, что приводит к менее существенному снижению AUC и С_min ампренавира на 11% и 19% соответственно, С_max не меняется. При этом AUC, С_max и С_min невирапина увеличиваются на 14%, 13% и 22% соответственно. Таким образом, при рекомендуемой комбинации не требуется коррекции режима дозирования. Рекомендаций при однократном приеме ритонавира и фосампренавира не существует.

Делавирдин: AUC, С_max и С_min делавирдина уменьшались соответственно на 61%, 47% и 88% при одновременном назначении с ампренавиром. Соответственно AUC, С_max и С_min ампренавира увеличивались до 130%, 40% и 125%. Ввиду существенного снижения концентраций делавирдина одновременное назначение фосампренавира и делавирдина не рекомендуется. Не представляется возможным сформулировать рекомендации относительно доз делавирдина при сочетанном применении с фосампренавиром.

Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

При сочетанном применении фосампренавира и зидовудина, диданозина, ставудина, ламивудина, абакавира и тенофовира нет необходимости в коррекции режима дозирования.

Ингибиторы протеазы

Нет специальных рекомендаций относительно режима дозирования при использовании фосампренавира в комбинации с другими ингибиторами протеазы, за исключением ритонавира.

Лопинавир / ритонавир: показатели С_max, AUC и С_min для лопинавира оставались неизменными при приеме в течение 2 недель фосампренавира (1400 мг 2 раза/сут) совместно с лопинавиром / ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза/сут по сравнению с другой дозировкой лопинавира / лритонавира (533 мг/133 мг 2 раза/сут) При этом С_max, AUC и С_min ампренавира снижались на 13%, 26% и 42% соответственно, по сравнению с приемом фосампренавира/ритонавира (700 мг/100 мг 2 раза/сут в течение 2 недель). Оптимальная доза данной комбинации с точки зрения безопасности и эффективности не установлена.

Индинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и индинавира (800 мг 3 раза/сут натощак) в течение 2-х недель значения С_max, AUC и С_min в равновесном состоянии для ампренавира увеличивались на 18%, 33% и 25% соответственно. С_max, AUC и С_min индинавира в состоянии равновесия снижались соответственно на 22%, 38% и 27%.

Саквинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и саквинавира (800 мг 3 раза/сут после еды) в течение 2-х недель значения C_max, AUC и С_min ампренавира в равновесном состоянии снижались на 37%, 32% и 14% соответственно. С_max повышалась на 21%, а значения AUC и С_min саквинавира снижались соответственно на 19% и 48%.

Нелфинавир: при сочетанном применении ампренавира (750 мг или 800 мг 3 раза/сут) и нелфинавира (750 мг 3 раза/сут после еды) в течение 2-х недель значения С_max и С_min ампренавира в равновесном состоянии снижались на 14% и увеличивались на 189%, соответственно. С_max, AUC и С_min нелфинавира в равновесном состоянии возрастали соответственно на 12%, 15% и 14%.

Атазанавир: совместный приём фосампренавира / ритонавира (700 /100 мг 2 раза/сут) и атазанавира (300 мг 1 раз/сут) в течение 10 дней не влиял на равновесную концентрацию ампренавира.

Ингибиторы интегразы

Ралтегравир: при совместном приеме фосампренавира (1400 мг2 раза/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут) у здоровых добровольцев уменьшались концентрации ампренавира (С_minснизилась на 33%) и ралтегравира (С_minснизилась на 68%) в плазме крови. Совместный прием фосампренавира (без ритонавира) и ралтегравира не рекомендуется, так как это может привести к снижению содержания ампренавира в плазме крови до субтерапевтических концентраций. Уменьшение концентраций ампренавира С_minна 19 - 33% и ралтегравира С_minна 36 -54% наблюдалось при совместном приеме фосампренавира/ритонавира (700 мг/100 мг 2 раза/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут). Снижение концентраций ампренавира С_min на 17-50% и ралтегравира С_min на 25-41% наблюдалось после совместного приема фосампренавира/ритонавира (1400 мг/100 мг 1 раз/сут) и ралтегравира (400 мг 2 раза/сут). Клиническое значение этого снижения неизвестно.

Антибиотики/противогрибковые средства

Эритромицин: теоретически концентрации обоих препаратов в плазме могут повышаться при сочетанном назначении.

Кетоконазол/ траконазол: ампренавир повышает концентрацию кетоконазола в плазме и, предположительно, также повышает концентрацию итраконазола. Не следует применять высокие дозы кетоконазола и итраконазола (более 200 мг/сут) одновременно с приемом фосампренавира без предварительной оценки соотношения польза/риск.

Рифампицин: рифампицин является сильным индуктором изофермента CYP3А4. Сочетанное назначение с ампренавиром приводит к снижению показателей С_min и AUC ампренавира на 92% и 82% соответственно. Римфапицин не следует принимать вместе с фосампренавиром.

Рифабутин: сочетанное применение ампренавира и рифабутина приводит к повышению концентрации рифабутина в плазме на 200% (AUC) и увеличению количества ассоциированных с рифабутином нежелательных реакций. При одновременном приеме ритонавира и рифабутина может сильно возрасти концентрация рифабутина. Рекомендуется снижать дозу рифабутина не менее чем на 50% при одновременном назначении с фосампренавиром, и не менее чем на 75% при приеме фосампренавира в комбинации с ритонавиром. Необходимо тщательное врачебное наблюдение, возможно, потребуется дальнейшее снижение дозы.

Другие лекарственные препараты

Антациды: установлено снижение значений AUC и С_max ампренавира на 18% и 35% соответственно при одновременном повышении С_min (С12) на 14% при приеме однократной дозы 1400 мг фосампренавира вместе с однократным приемом 30 мл суспензии антацида (эквивалентной 2.75 г гидроксида алюминия и 1.8 г гидроксида магния). Коррекции дозы любого из перечисленных препаратов при сочетанном применении не требуется.

Антагонисты гистаминовых Н₂ -рецепторов: концентрация ампренавира в крови может снижаться при совместном применении антагонистов гистаминовых Н₂-рецепторов (например, при одновременном приеме ранитидина или циметидина). Совместный прием ранитидина (однократная доза 300 мг) с фосампренавиром (однократная доза 1400 мг) снижает AUC ампренавира в плазме на 30% и С_max на 51 %. Однако показатель ампренавира С_min (С12) остается без изменений. Коррекции дозы при совместном назначении для любого из указанных здесь препаратов не требуется.

Ингибиторы протонного насоса: сочетанное применение фосампренавира 1400 мг 2 раза/сут и эзомепразола 20 мг/сут в течение 14 дней увеличивало AUC на 55 % и время достижения C_max на 1 час, не влияя на величину С_max эзомепразола и аналогичный показатели ампренавира. Коррекции режима дозирования в данном случае не требуется.

Препараты с узким терапевтическим диапазоном: при одновременном применении фосапренавира с такими препаратами как амиодарон, хинидин, лидокаин (системный путь введения), трициклические антидепрессанты и варфарин, требуется контроль концентраций этих препаратов в плазме крови в связи с возможностью развития угрожающих жизни состояний. Для варфарина необходимо следить за международным нормализованным отношением (МНО).

Приведенный ниже перечень препаратов представляет собой примеры субстратов, ингибиторов или индукторов изофермента CYP3А4, которые могут взаимодействовать с фосампренавиром при одновременном применении. Перечень не является исчерпывающим. Клиническая значимость этих потенциальных взаимодействий не известна и полностью не изучена. В связи с этим следует уделять особое внимание мониторингу токсичных эффектов указанных препаратов при одновременном их приеме с фосапренавиром.

Альфузозин: концентрация в сыворотке крови может быть увеличена, что может привести к увеличению риска развития артериальной гипотензии.

Противосудорожные препараты: одновременное назначение противосудорожных препаратов, индукторов ферментов (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин), с Телзиром без сочетанного приема с низкими дозами ритонавира может приводить к снижению концентрации ампренавира в плазме.

Бензодиазепины (альпразолам, клоразепат, мидазолам, тризолам): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности.

Блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, израдипин, никардипин, нифедипин, нимодипин, низолдипин и верапамил): возможно повышение их концентраций в сыворотке, что может приводить к усилению их активности и токсичности.

Дексаметазон: может индуцировать изофермент CYP3А4 и понижать концентрацию ампренавира в плазме.

Ингибиторы фосфосфодиэстеразы-5: концентрация силденафила в плазме может значительно возрастать при одновременном применении Телзира, что может увеличивать частоту нежелательных реакций силденафила и других ингибиторов фосфодиэстеразы-5 (артериальная гипотония, нарушения зрения, приапизм). Одновременное применение фосампренавира и силденафила, варденафила не рекомендуется.

Флутиказона пропионат (взаимодействие с ритонавиром):у здоровых добровольцев при одновременном применении 200 мкг флутиказона интраназально и 100 мг ритонавира 2 раза/сут было показано существенное увеличение концентрации флутиказона пропионата в сыворотке крови и снижение уровня эндогенного кортизола приблизительно на 86%. Ожидается увеличение риска развития системных нежелательных реакций флутиказона. Сообщения о развитии системных нежелательных эффектов включают синдром Кушинга, угнетение функции надпочечников. Подобное взаимодействие прогнозируется для всех ГКС, метаболизирующихся изоферментом CYP3А4.

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза): метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин) в значительной степени зависит от изофермента CYP3А4, в связи с чем сочетанное применение фосампренавира с ловастатином или симвастатином не рекомендуется по причине повышения риска развития миопатий, включая рабдомиолиз. С осторожностью следует назначать фосампренавир с аторвастатином, который также метаболизируется, хотя и в меньшей степени, чем ловастатин и симвастатин, посредством изоферментаCYP3А4. Рекомендуемая доза аторвастатина составляет не более 20 мг/сут. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3А4, поэтому вероятно, что в данном случае взаимодействие с ингибиторами протеазы отсутствует. Правастатин и флувастатин рекомендуются в тех случаях, когда показана терапия с применением препаратов из группы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Иммунодепрессанты: можно ожидать повышения концентрации в плазме циклоспорина, рапамицина и такролимуса при одновременном назначении с фосампренавиром. По этой причине рекомендован частый контроль терапевтических концентраций до тех пор, пока уровни не станут стабильными.

Бепридил: необходимо избегать одновременного назначения комбинации Телзир/ритонавир и бепридила в связи с тем, что ампренавир и ритонавир являются ингибиторами цитохрома CYP3А4, участвующего в метаболизме бепридила, что может привести к повышению концентраций бепридила в крови и повысить риск развития аритмии, опасной для жизни.

Метадон: фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза/сут) снижает концентрацию метадона в плазме, но метадон не изменяет фармакокинетику ампренавира. При совместном назначении метадона с Телзиром(без ритонавира) не требуется коррекция дозы.

Пароксетин: концентрации пароксетина в плазме крови могут существенно снижаться при одновременном назначении с фосампренавиром и ритонавиром, поэтому требуется адекватная коррекция режима дозирования пароксетина в зависимости от клинического эффекта и переносимости.

Стероидные препараты: эстрогены, прогестогены и некоторые ГКС могут взаимодействовать с ампренавиром. Однако данные по такому взаимодействию отсутствуют. В связи с возможностью метаболического взаимодействия с ампренавиром может меняться эффективность гормональных контрацептивов. Поэтому для женщин репродуктивного возраста рекомендуются альтернативные методы предупреждения беременности.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный: концентрации ампренавира в крови могут снижаться вследствие сопутствующего применения препаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). В связи с этим препараты зверобоя продырявленного не следует применять одновременно с терапией Телзиром. Индуцирующий эффект зверобоя продырявленного может сохраняться на протяжении 2 недель после его отмены.

Условия хранения и срок годности:

Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте.

Срок годности - 3 года