ТЕМОДАЛ® (TEMODAL®)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к компонентам препарата или к дакарбазину, выраженная миелосупрессия, период беременности и кормления грудью.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: в табл. 4 приведены побочные явления (причинная связь не определялась во время клинического исследования), которые возникали при терапии пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение сопроводительной и адъювантной фазы и требовали немедленного лечения. Распределение по частоте побочных эффектов было произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1%–<10%, нечасто >0,1%–<1%. Таблица 4 Побочные явления при терапии пациентов с впервые выявленной мультиформной гластомой

	Частота реакции	Темодал + радиотерапия (сопроводительная фаза)	Темодал (адъювантная фаза)
Инфекционные проявления	Часто		Кандидоз ротовой полости
	Нечасто	Кандидоз ротовой полости, herpes simplex, фарингит, инфицирование ран	Нerpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы	Часто	Лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения	Анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения
	Нечасто	Анемия, фебрильная нейтропения	Лимфопения, петехии
Эндокринные нарушения	Часто
	Нечасто	Кушингоид	Кушингоид
Нарушения метаболизма и питания	Очень часто	Анорексия	Анорексия
	Часто	Гипергликемия, уменьшение массы тела	Уменьшение массы тела
	Нечасто	Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение массы тела	Гипергликемия, увеличение массы тела
Психические нарушения	Часто	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница	Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия
	Нечасто	Ажитация, апатия, нарушение поведения, депрессия, галлюцинации	Галлюцинации, амнезия
Нарушения нервной системы	Очень часто	Головная боль	Головная боль, судороги
	Часто	Головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации внимания, спутанность сознания, потеря сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор	Головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации, спутанность сознания, дисфазия, гемипарез, нарушение памяти, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор
	Нечасто	Атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипоэстезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия, эпилептический статус	Атаксия, нарушение координации и походки, гемиплегия, гиперестезия, сенсорные расстройства
Нарушения со стороны органа зрения	Часто	Помутнение зрения	Помутнение зрения, диплопия, дефекты полей зрения
	Нечасто	Боль в глазных яблоках, гемианопсия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, дефекты полей зрения	Боль в глазных яблоках, сухость глаз, снижение остроты зрения
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения	Часто	Ухудшение слуха	Ухудшение слуха, звон в ушах
	Нечасто	Ушная боль, гиперакузия, звон в ушах, средний отит	Потеря слуха, ушная боль, головокружение
Сердечно-сосудистые нарушения	Часто	Отеки, отеки ног, геморрагии	Отеки ног, геморрагии, тромбоз глубоких вен
	Нечасто	Ощущение сердцебиения, гипертензия, церебральные геморрагии	Отеки, периферические отеки, эмболия легочной артерии
Респираторные нарушения	Часто	Кашель, одышка	Кашель, одышка
	Нечасто	Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа	Пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит
Желудочно-кишечные нарушения	Очень часто	Запор, тошнота, рвота	Запор, тошнота, рвота
	Часто	Боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит	Диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту
	Нечасто		Вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой
Дерматологические нарушения	Очень часто	Алопеция, сыпь	Алопеция, сыпь
	Часто	Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд	Сухость кожи, зуд
	Нечасто	Реакции фоточувствительности, нарушение пигментации, шелушение кожи	Эритема, нарушение пигментации, повышение потливости
Нарушения скелетно- мышечной системы и соединительной ткани	Часто	Артралгия, мышечная слабость	Артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость
	Нечасто	Боль в спине, мышечно-скелетная боль, миалгия, миопатия	Боль в спине, миопатия
Нарушение мочевыделительной системы	Часто	Императивные позывы, недержание мочи	Недержание мочи
	Нечасто		Дизурия
Нарушения репродуктивной системы и со стороны молочных желез	Нечасто	Импотенция	Аменорея, боль в молочных железах, меноррагия, вагинальная геморрагия, вагинит
Другие нежелательные явления	Очень часто	Утомляемость	Утомляемость
	Часто	Лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, отек лица, изменение вкуса	Лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, изменение вкуса
	Нечасто	Гиперемия, приливы, астения, ухудшение самочувствия, озноб, изменение окрашивания языка, паросмия, жажда	Астения, ухудшение самочувствия, боль, озноб, дентальные нарушения, отек лица, изменение вкуса
Лабораторные исследования	Часто	Повышение АлАТ	Повышение АлАТ
	Нечасто	Повышение γ-глутамил-трансферазы, повышение печеночных ферментов, повышение АсАТ
Миелосупрессия, нейтропения (у 8% пациентов — 3-й и 4-й степени гематологической токсичности), тромбоцитопения (у 14% пациентов — 3-й и 4-й степени гематологической токсичности)

Побочные эффекты, которые могут отмечать у пациентов с рецидивом или прогрессированием глиомы или злокачественной меланомы Наиболее частые нежелательне явления — желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти явления обычно были 1-й или 2-й степени, проходили самостоятельно или легко контролировались при стандартном использовании антиэметиков. Частота случаев сильной тошноты и рвоты составляла 4%. Другие нежелательные явления, которые часто возникали, — утомляемость (22%), запоры (17%), головная боль (14%). Сообщалось также об анорексии (11%), диарее (8%), сыпи, лихорадке и сонливости (6% в каждом случае). Реже (2–5% случаев) возникали (в порядке уменьшения) астения, боль (включая боль в животе), головокружение, уменьшение массы тела, недомогание, одышка, алопеция, озноб, зуд, диспепсия, изменение вкуса, парестезия. При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3-й или 4-й степени у 19 и 17% соответственно при первом заболевании и у 20 и 22% соответственно — при втором заболевании. При развитии этих нежелательных явлений приходилось госпитализировать больных и (или) отменять Темодал пациентам с глиомой в 8 и 4% случаев соответственно и больным с меланомой — в 3 и 1,3%. Угнетение костного мозга было прогнозируемым (это явление отмечали обычно в течение первых нескольких циклов лечения, причем максимальную остроту наблюдали между 21-м и 28-м днем); восстановление проходило быстро (как правило в течение 1–2 нед). Признаков кумулятивного угнетения костного мозга не выявлено. Также сообщалось о панцитопении, лейкопении и анемии. Часто развивалась лимфопения. Редко сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Очень редко выявляли мультиформную эритему, аллергические реакции, в том числе анафилаксию. При применении Темодала очень редко сообщалось о развитии миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичной малигнизации, включая миелоидную лейкемию. Очень редко возникала затяжная панцитопения, которая может стать причиной апластической анемии.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: пациенты, получающие терапию Темодалом в сопровождении радиотерапии при 42-дневном цикле (максимально 49 дней), относятся к группе особого риска по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Поэтому все больные при таком режиме лечения требуют профилактических мероприятий, направленных против развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii. Существует большая вероятность развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при применении темозоломида в течение длительного периода. Однако следует тщательно наблюдать всех пациентов, получающих темозоломид, особенно больных, получающих стероиды, относительно развития данной пневмонии, несмотря на режим терапии. Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Темодала, поэтому необходимо придерживаться следующих рекомендаций: пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Темодалом и настойчиво рекомендуется во время адъювантной фазы; пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы антиэметическая терапия может быть необходимой при тяжелой рвоте (3-й или 4-й степени) в предыдущих циклах лечения. Пациенты с нарушением функции печени или почек. Фармакокинетические показатели темозоломида сравнимы у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени в слабой или умеренной степени. Нет данных о назначении препарата лицам с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или почек. С учетом фармакокинетических свойств темозоломида вряд ли можно предположить, что при наличии тяжелого нарушения функции печени или почек будет необходимо снижение дозы. Однако при назначении Темодала таким пациентам следует соблюдать осторожность. Применение у детей. Клинический опыт применения препарата Темодал при лечении детей в возрасте до 3 лет с мультиформной глиобластомой отсутствует. Есть ограниченный опыт лечения детей в возрасте >3 лет с глиомой. В случае меланомы клинический опыт лечения детей в возрасте до 18 лет отсутствует. Применение у пациентов пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (>70 лет) подвержены повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами молодого возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал больным этой возрастной категории. Период беременности и кормления грудью. Исследования на беременных женщинах не проводили. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, которым вводили препарат в дозе 150 мг/м2, были получены данные о тератогенезе и/или токсичности относительно плода. Поэтому Темодал, как правило, не назначают в период беременности. При возникновении необходимости применения препарата в период беременности женщину необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать беременности во время приема препарата Темодал и в течение 6 мес после окончания терапии препаратом. Неизвестно, выделяется ли Темодал с грудным молоком, поэтому его не следует принимать в период кормления грудью. Пациенты мужского пола. Темозоломид может проявлять генотоксический эффект. Поэтому мужчины, принимающие Темодал, должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчины, принимающие темозоломид, не должны планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 мес после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может быть нарушена при приеме препарата Темодал в связи с возможностью развития утомляемости и сонливости.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: сочетанное применение Темодала с ранитидином или с пищей не приводит к клинически значимым изменениям всасывания препарата. Сочетанный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темодала. Сочетанный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида. Применение препарата Темодал с другими веществами, угнетающими костный мозг, может повысить вероятность развития миелосупрессии.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: клинически на пациентах были оценены дозы 500; 750; 1000 и 1250 мг/м2 (общая доза за 5-дневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Превышение дозы 2000 мг/сут в течение 5 дней допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, принимавших рекомендованные дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней), с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и продолжительных, с летальным исходом. В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в оригинальном плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

TEMOZOLOMIDUM L01A X03 Merck & Co Schering-Plough Central East капс. 5 мг, № 20

• Темозоломид 5 мг
• Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.

№ UA/4893/01/01 от 03.08.2011 до 03.08.2016   капс. 20 мг, № 5

• Темозоломид 20 мг
• Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.

№ UA/4893/01/02 от 03.08.2011 до 03.08.2016   капс. 100 мг, № 5

• Темозоломид 100 мг
• Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.

№ UA/4893/01/03 от 03.08.2011 до 03.08.2016   капс. 140 мг, № 5

• Темозоломид 140 мг
• Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.

№ UA/4893/01/05 от 03.08.2011 до 03.08.2016   капс. 180 мг, № 5

• Темозоломид 180 мг
• Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.

№ UA/4893/01/06 от 03.08.2011 до 03.08.2016   капс. 250 мг, № 5

• Темозоломид 250 мг
• Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.

№ UA/4893/01/04 от 03.08.2011 до 03.08.2016   пор. д/п р-ра д/инф. 2,5 мг/мл фл. 100 мг

• Темозоломид 2,5 мг/мл

№ UA/4893/02/01 от 13.07.2011 до 13.07.2016   Фармакодинамика. Темодал (темозоломид) — имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При поступлении в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Полагают, что цитотоксичность последнего обусловлена главным образом алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего запускает механизм аберрантного восстановления метилового остатка.   Фармакокинетика. Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через ГЭБ и поступает в СМЖ. Сmax в плазме крови достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (уже через 20 мин) после приема препарата. Т½ из плазмы крови составляет около 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и Т½ не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10–20%), в связи с чем не следует ожидать взаимодействия препарата с соединениями, которые значительно связываются с белками плазмы крови. После перорального приема выделение темозоломида с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с калом на протяжении 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после приема внутрь около 5–10% принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой, остальная часть выводится в виде кислотной формы темозоломида — 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов. Анализ фармакокинетики показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. В отдельном фармакокинетическом исследовании было выявлено, что фармакокинетический профиль препарата у пациентов со слабым или умеренно выраженным нарушением функции печени аналогичен таковому у лиц с нормальной функцией печени. У детей показатель AUC выше, чем у взрослых, однако максимальная переносимая доза у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на цикл лечения.

показания

ПОКАЗАНИЯ: впервые выявленная мультиформная глиобластома, в сопровождении радиотерапии и затем в качестве адъювантного лечения; злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии. Кроме того, как терапевтическое средство первой линии при лечении больных с распространенной метастазирующей злокачественной меланомой.   ПРИМЕНЕНИЕ: терапию препаратом Темодал должен проводить врач с опытом лечения таких злокачественных заболеваний. Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой Фаза лечения Темодалом в сопровождении радиотерапии Темодал применяют внутрь в дозе 75 мг/м2 поверхности тела каждый день на протяжении 42 дней одновременно с радиотерапией (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; однако перерыв в приеме возможен в зависимости от переносимости терапии пациентом. В такой дозе применение Темодала может быть продлено с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:

• абсолютное количество нейтрофилов >1,5·109/л;
• количество тромбоцитов ≥100·109/л;
• критерии общей токсичности (КОТ) — негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).

 Коррекция дозы. Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение Темодала следует прервать или прекратить совсем во время сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности в соответствии с табл. 1. Таблица 1 Прерывание или прекращение применения Темодала во время сопроводительной терапии (Темодал + радиотерапия)

Токсичность	Прерывание* применения Темодала	Прекращение применения Темодала
Абсолютное количество нейтрофилов	≥0,5 и <1,5·109/л	<0,5·109/л
Количество тромбоцитов	≥10 и <100·109/л	<10·109/л
КОТ — негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	2-я степень	3-я или 4-я степень

*Применение Темодала возобновляют при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5·109/л; количества тромбоцитов ≥100·109л; КОТ — негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты). Адъювантная фаза Через 4 нед после завершения фазы лечения Темодал + радиотерапия, Темодал назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время цикла 1 (адъювантный цикл) составляет 150 мг/м2 один раз в сутки на протяжении 5 дней 28-дневного цикла (5 дней — прием Темодала, 23 дня — без приема Темодала). Доза Темодала для цикла 2 повышается до 200 мг/м2/сут, если КОТ — негематологическая токсичность во время цикла 1 составлял ≤2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов ≥100·109/л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2/сут в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случаев развития токсичности. В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или прекращение применения Темодала во время адъювантной терапии следует проводить согласно табл. 2 и 3. Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозы). Таблица 2 Уровни доз Темодала для адъювантной терапии

Уровень дозы	Доза, мг/м2/сут	Примечание
–1	100	Снижение при предшествующей токсичности
0	150	Доза во время цикла 1
1	200	Доза во время циклов 2–6 при отсутствии токсичности

Таблица 3 Снижение дозы или прекращение применения Темодала во время адъювантной терапии

Токсичность	Снижение дозы Темодала на 1 уровеньа	Прекращение применения Темодала
Абсолютное количество нейтрофилов	<1,0·109/л	b
Количество тромбоцитов	<50·109/л	b
КОТ — негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты)	Степень 3	Степень 4

а Уровень доз Темодала, указанный в табл. 2; b — прием Темодала прекращают, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2/сут или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) остается после снижения дозы. Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиомы или злокачественной меланомы. Больным, которым раньше не проводили химиотерапию, Темодал назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки на протяжении 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые раньше лечились химиотерапией, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, а количество тромбоцитов ≥100·109/л. Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы. Детям в возрасте старше 3 лет Темодал назначают перорально в дозе 200 мг/ м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые ранее получали химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/ м2 в сутки в течение последующего цикла, если не отмечается признаков токсичности. Лабораторные показатели для коррекции дозирования при рецидиве или прогрессировании глиомы или злокачественной меланомы. Перед началом применения препарата должны быть такие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов ≥100·109/л. Развернутый общий анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы) или в пределах 48 ч после этого дня и затем еженедельно до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не будет >1,5·109л, а количество тромбоцитов ≤100·109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0·109/л или если количество тромбоцитов <50·109/л во время любого цикла, доза в последующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2/сут. Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом следует прекратить. Темодал следует принимать натощак не менее чем за час до приема пищи. Назначенная доза должна быть применена, используя минимально возможное количество капсул. Капсулы Темодала глотают целыми, запивая стаканом воды; капсулы не следует вскрывать или разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую оболочку следует промыть это место водой. Капсулы следует хранить в оригинальном флаконе, в сухом месте.