ТРИТАЦЕ ПЛЮС® (TRITACE PLUS)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к препарату, другим ингибиторам АПФ или к любому из вспомогательных веществ препарата. В связи с тем, что в состав препарата входит ингибитор АПФ, Тритаце Плюс противопоказан:

•  пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе;
• в период беременности и кормления грудью.

В связи с тем, что в состав препарата входит гидрохлоротиазид, Тритаце Плюс противопоказан:

•  пациентам с анурией или повышенной чувствительностью к тиазидам и другим производным сульфонамида.

  ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: чаще всего при применении Тритаце Плюс отмечали такие побочные реакции: головная боль (3,9%), головокружение (2,2%) и бронхит (2,1%), тахикардия (0,2%). Побочные реакции на лекарственный препарат, отмеченные в клинических исследованиях В связи с тем, что клинические исследования проводят в специфических условиях, процент побочных эффектов при применении препарата, наблюдавшихся в клинических исследованиях, не отображает частоту реакций в клинической практике. Его также не следует сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях, которые проводились с другим лекарственным препаратом. Данные о побочных реакциях, которые возникли в клинических исследованиях, пригодна для выявления нежелательных реакций, связанных с препаратом, и определения их приблизительной частоты возникновения. Таблица 1

Побочные эффекты, которые отмечали у ≥1% больных, принимавших рамиприл + гидрохлоротиазид (ГХТ) в контролируемых клинических исследованиях

 

Побочные эффекты	Рамиприл + ГХТ*, % n=967	Рамиприл, % n=1058	ГХТ, % n=515	Плацебо, % n=44
Головная боль	3,9	1,7	6,0	4,5
Головокружение	2,2	1,5	1,0	4,5
Бронхит	2,1	0,5	0,4	0,0
Невралгия	1,9	0,4	0,4	2,3
Инфекция	1,8	0,4	1,2	2,3
Инфекция верхних дыхательных путей	1,4	0,4	0,8	2,3
Астения	1,3	1,3	1,6	2,3
Усиление кашля	1,3	1,2	1,0	0,0
Боль в спине	1,0	0,6	0,6	0,0

*Пациенты, принимавшие Тритаце Плюс или рамиприл + гидрохлоротиазид в комбинации. Нечастые побочные реакции на препарат в клинических исследованиях (<1%) Общие реакции: аллергические реакции, повышение температуры тела, шок. Сердечно-сосудистая система: стенокардия, артериальная гипотензия, ощущение усиленного сердцебиения, постуральная гипотензия, синкопе, тахикардия. ЖКТ: запор, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота. Нарушения со стороны метаболизма и питания: жажда, подагра, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия и периферические отеки. Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия. Нервная система: тревога, апатия, депрессия, сухость во рту, приливы, нервозность, парестезия, нарушение сна, сонливость, гипергидроз и тремор. Дыхательная система: одышка и синусит. Кожа и придатки кожи: алопеция, ангионевротический отек, макулопапулезная сыпь, зуд, псориаз, сыпь. Органы чувств: конъюнктивит, агевзия и шум в ушах. Урогенитальная система: импотенция, почечная недостаточность, нарушение функции почек. Изменения показателей крови и клинических анализов Гидрохлоротиазид Показатели функции почек: повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Холестерин: повышение концентрации холестерина и ТГ в плазме крови. Глюкоза: снижение толерантности к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом это может привести к нарушению метаболического равновесия. Побочные реакции на лекарственный препарат, выявленные в постмаркетинговый период Сердечно-сосудистая система: тахикардия, ощущение усиленного сердцебиения, нарушение ортостатической регуляции, артериальная гипотензия, астения, стенокардия, сердечные аритмии, синкопе, инфаркт миокарда, ишемический инсульт головного мозга и периферические отеки. ЦНС: головная боль, нарушение равновесия, слабость, головокружение, шум в ушах, парестезии, нервозность, подавленное настроение, тремор, беспокойство, спутанность сознания, ощущение тревоги, временное нарушение эрекции, гипергидроз и сонливость. Дерматологические реакции: изменения на коже и слизистых оболочках в виде сыпи, зуда и крапивницы, макулопапулезной сыпи, мультиформной эритемы, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза, алопеции или фоточувствительности, пемфигуса, обострение псориаза, псориазоподобная или пемфигоидная экзантема и энантема, онихолизис. Эндокринная система и метаболизм: снижение концентрации натрия, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, развитие или усиления метаболического алкалоза, повышение концентрации калия в сыворотке крови, обусловленное рамиприлом, снижение концентрации калия, обусловленное гидрохлоротиазидом. Общие признаки нарушения электролитного равновесия: головная боль, сонливость, спутанность сознания и мышечные спазмы. Усиленное выведение жидкости. ЖКТ: васкулит, тошнота, повышение в сыворотке крови уровня печеночных энзимов и/или билирубина, холестаз и желтуха, сухость во рту, глоссит, воспалительные реакции в ротовой полости и ЖКТ, дискомфорт в животе, боль в желудке (в том числе боль в желудке, напоминающая гастрит), нарушение пищеварения, нарушение обоняния и вкуса, запор, диарея, рвота, повышение уровня энзимов поджелудочной железы, панкреатит, поражение печени (в том числе острая печеночная недостаточность). Мочеполовая система: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и снижение функции почек, возможный переход в ОПН, интерстициальный нефрит и усиление уже существующей протеинурии (хотя обычно ингибиторы АПФ уменьшают протеинурию), снижение либидо, временное нарушение эрекции. Гематологические реакции: гематологические реакции на ингибиторы АПФ наиболее вероятны у больных с нарушением функции почек и у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например системная красная волчанка или склеродермия), а также у больных, которые принимают другие лекарственные препараты, способные изменять картину крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Гемолитическая анемия, уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов, агранулоцитоз, панцитопения и угнетение костного мозга. Иммунная система: редко — лихорадка, эозинофилия, ангионевротический отек и прочие, нефармакологического происхождения анафилактические и анафилактоидные реакции на рамиприл или другие ингредиенты (см. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Возможны анафилактические реакции на гидрохлоротиазид. Вероятность развития и тяжесть анафилактоидных реакций на яд насекомых возрастает в условиях угнетения АПФ. Опорно-двигательный аппарат: развитие миалгии, артралгии, мышечных спазмов. Дыхательная система: сухой непродуктивный кашель, заложенность носа, синусит, бронхит, бронхоспазм и одышка. Органы чувств: нарушение зрения, нарушение слуха.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: ангионевротический отек Ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, которые принимали ингибиторы АПФ, в том числе рамиприл. Ангионевротический отек с распространением на область гортани может привести к летальному исходу. При развитии стеноза гортани или ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка или голосовой щели, необходимо немедленно прекратить прием Тритаце Плюс и оказать пациенту соответствующую медпомощь, обеспечить строгое наблюдение за состоянием пациента до купирования отека. В случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, состояние обычно улучшается без лечения, однако для устранения симптомов может быть целесообразно применение антигистаминных средств. При распространении отека на язык, голосовую щель или глотку возможна обструкция дыхательных путей. В таких случаях необходимо немедленно начать соответствующее лечение, в том числе (но не только) п/к ввести 0,3–0,5 мл 1:1000 р-ра эпинефрина. Ангионевротический отек, в том числе отек гортани, может развиться в основном после приема первой дозы Тритаце Плюс. Необходимо заранее предупреждать об этом пациента и призывать немедленно информировать врача о подозрительных признаках и симптомах, указывающих на ангионевротический отек, таких как отек лица, конечностей, глаз, губ, языка, затруднение при глотании или дыхании. Пациенту необходимо немедленно прекратить прием Тритаце Плюс и проконсультироваться с врачом. Интестинальный ангионевротический отек был зарегистрирован у пациентов, применявших ингибиторы АПФ. Такие больные жаловались на боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях также отмечали отек лица. Симптомы интестинального ангионевротического отека исчезали после отмены ингибитора АПФ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Зарегистрировано, что у чернокожих пациентов ангионевротический отек, связанный с терапией ингибитором АПФ, выявляют чаще, чем у пациентов белой расы. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибитором АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Кашель Зарегистрирован сухой стойкий кашель, как правило, исчезающий только после отмены Тритаце Плюс. Кашель, вероятно, связан с приемом рамиприла — ингибитора АПФ, входящего в состав Тритаце Плюс. Такую вероятность необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля. Сердечно-сосудистая система Стеноз аорты Существует теоретическое предположение, что у пациентов с аортальным стенозом может быть повышен риск снижения коронарной перфузии во время лечения вазодилататорами. Артериальная гипотензия После назначения рамиприла, как правило, после первой или второй дозы или после повышения дозы отмечают симптомы артериальной гипотензии. Ее развитие более всего вероятно у пациентов, ОЦК которых снижен в результате терапии диуретиками, ограниченного поступления соли с пищей, диализа, диареи или рвоты. Чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярным заболеванием может вызвать инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В связи с возможным снижением АД у таких больных лечение препаратом Тритаце Плюс можно начинать только под строгим медицинским наблюдением. Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в первые недели лечения и при повышении дозы Тритаце Плюс. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (в том числе сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может приводить к выраженной артериальной гипотензии и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в единичных случаях — ОПН и/или приводить к летальному исходу. При развитии артериальной гипотензии больного необходимо уложить, а при необходимости провести в/в инфузию 0,9% р-ра натрия хлорида. Реакция в виде преходящей артериальной гипотензии у больных с АГ не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно хорошо переносится после того, как АД повысится вследствие увеличения ОЦК. Однако может возникнуть необходимость в применении Тритаце Плюс в низких дозах. При применении Тритаце Плюс после острого инфаркта миокарда, следует рассмотреть необходимость отмены препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Всех пациентов необходимо предупреждать, что гипергидроз и дегидратация могут привести к чрезмерному снижению АД ввиду уменьшения ОЦК. Другие причины уменьшения ОЦК, например рвота и диарея, также могут вызвать резкое снижение АД. Гематология Нейтропения и агранулоцитоз Ингибиторы АПФ могут вызывать нейтропению и угнетать функцию костного мозга. Было зарегистрировано несколько случаев агранулоцитоза, нейтропении и лейкопении, в которых нельзя исключить причинную связь с рамиприлом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Опыт применения препарата свидетельствует об единичных случаях их возникновения. Необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, особенно у пациентов с коллагенозами и/или заболеваниями почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Пациент должен немедленно сообщать врачу о возникновении любых признаков инфекционного заболевания (например фарингит, повышение температуры тела), поскольку такие симптомы могут быть признаками нейтропении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Печень и желчевыводящие пути Во время лечения ингибиторами АПФ у пациентов с уже имеющимися изменениями печени (а также без них) развивался гепатит (гепатоцеллюлярный и/или холестатический), повышалась активность ферментов печени и/или уровни билирубина в плазме крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В большинстве случаев изменения были обратимыми после отмены препарата. В единичных случаях применение ингибиторов АПФ, в том числе рамиприла, было связано с развитием синдрома, который начинался с холестатической желтухи и переходил в фульминантный некроз печени, и иногда приводил к смерти. Патогенез этого синдрома невыяснен. Необходимо прекратить прием ингибитора АПФ и оказать соответствующую медпомощь пациенту в случае развития желтухи или выраженного повышения уровня печеночных ферментов. Необходимо рекомендовать пациенту обратиться к врачу при развитии симптомов, указывающих на вероятную связь с нарушением функции печени. Это симптомы, напоминающие вирусную инфекцию, возникают в первые недели или месяцы лечения, такие как высокая температура, плохое самочувствие, миалгия, сыпь или аденопатия, и которые могут быть возможными индикаторами реакции повышенной чувствительности, а также боль в животе, тошнота или рвота, анорексия, желтуха, зуд или другие симптомы, возникающие в процессе лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Если у пациента при применении Тритаце Плюс возникнут любые симптомы, в частности в первые недели или месяцы лечения, рекомендуют провести полный анализ функции печени и другие необходимые обследования. В некоторых случаях может понадобиться отмена Тритаце Плюс. У пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени применение тиазидов требует осторожности, поскольку минимальные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Контролируемые клинические исследования при участии больных циррозом и/или с дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью необходимо применять Тритаце Плюс у больных с уже существующими нарушениями функции печени. Таким пациентам еще до назначения препарата необходимо провести анализы исходной функции печени и строго контролировать в последующем. Иммунная система Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ Анафилактоидные реакции были зарегистрированы у больных, находящихся на диализе с применением высокоскоростных мембран (например полиакрилонитрил, PAN) и одновременно получали ингибитор АПФ. В случае появления таких симптомов, как тошнота, спазм в животе, ощущение жжения, ангионевротический отек, одышка и тяжелая форма артериальной гипотензии следует немедленно прекратить диализ. Антигистаминные препараты не купируют эти симптомы. необходимо рассмотреть вопрос о применении другого типа диализных мембран или антигипертензивного средства другого класса. В единичных случаях у пациентов, получавших ингибитор АПФ во время ЛПНП-афереза, проводившегося с помощью сульфата декстрана, развивались угрожающие жизни пациента анафилактоидные реакции. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого ЛПНП-афереза. Получены отдельные сообщения о возникновении продолжительных угрожающих жизни анафилактоидных реакций, развивавшихся при проведении специфической гипосенсибилизации ядом насекомых (например пчел, ос). У некоторых больных этих реакций удавалось избежать, если ингибиторы АПФ временно отменяли на период продолжительностью не менее 24 ч, но при неумышленном повторном введении реакции рецидивировали. Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду возможны, независимо от наличия в анамнезе аллергии или БА. Возможность обострения или активации системной красной волчанки отмечена у пациентов при применении гидрохлоротиазида. Метаболизм Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водного или электролитного равновесия (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз). Возможно развитие гиперурикемии или острого приступа подагры у некоторых пациентов при применении тиазидных диуретиков. Тиазидные диуретики могут снижать уровень связанного с протеином йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы. Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния, что может привести к гипомагниемии. Тиазидные диуретики могут уменьшить выведение кальция с мочой. Тиазиды могут вызвать временное и незначительное повышение уровня кальция в плазме крови при отсутствии явных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить исследование функции паращитовидной железы, следует отменить тиазиды. Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина, ТГ и глюкозы в плазме крови. Может понадобиться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемизирующих средств. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентный сахарный диабет. Ингибиторов АПФ у пациентов с сахарным диабетом могут усилить эффект инсулина и пероральных гипогликемизирующих средств со снижением уровня глюкозы в крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). В ходе клинических исследований повышение концентрации калия в плазме крови (>5,7 мэкв/л) отмечено приблизительно у 1% пациентов с артериальной гипертензией при применении ингибитора АПФ — рамиприла. Чаще всего это были отдельные показатели, нормализовавшиеся, несмотря на продолжение лечения. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других лекарственных препаратов, повышающих концентрацию калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Пациенты не должны принимать калийсодержащие солезаменители без предварительной консультации с врачом. Хирургия и анестезия Тритаце Плюс может блокировать синтез ангиотензина II, возникающий в ответ на компенсаторное высвобождение ренина при хирургическом вмешательстве или анестезии, проводимых с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию. При развитии артериальной гипотензии, ее можно корректировать с помощью р-ров, увеличивающих ОЦК. Тиазиды могут усилить соответствующую реакцию на тубокурарин. Следует предупреждать пациента о необходимости информировать врача о том, что они принимают ингибитор АПФ, если планируется проведение хирургической операции или анестезии. Почки Вследствие угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов отмечали изменения функции почек. Если функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, односторонним стенозом почечной артерии единственной почки или с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, лечение средствами, подавляющими эту систему, сопровождалось развитием олигурии, прогрессирующей азотемии и, в отдельных случаях, ОПН и/или летальным исходом. У чувствительных пациентов одновременное применение диуретика может повысить риск развития нарушения функции почек. Применение Тритаце Плюс предполагает соответствующую оценку состояния функции почек пациента. Тритаце Плюс необходимо с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку может понадобиться снижение дозы или увеличение интервала между приемом препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ). В ходе лечения необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек так же, как и при почечной недостаточности. Тиазиды могут быть неприемлемы для применения у пациентов с нарушением функции почек, они неэффективны при показателях креатинина ≤30 мл/мин (умеренная или тяжелая форма почечной недостаточности). Гидрохлоротиазид может способствовать развитию азотемии или усиливать ее. Кумулятивные эффекты препарата возможны у пациентов с нарушением функции почек. Если выраженность азотемии и олигурии увеличивается при терапии тяжелого прогрессирующего заболевания почек, терапию диуретиком необходимо прекратить. Гериатрия Вследствие уменьшения резерва функции сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста (>65 лет) возможна повышенная чувствительность. Контроль лабораторных показателей Гематология Необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов для выявления возможной лейкопении, обусловленной ингибитором АПФ (рамиприлом), входящим в состав Тритаце Плюс. Чаще контроль рекомендуют проводить в начальной фазе лечения и у пациентов с нарушением функции почек, с сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой, склеродермией) и у больных, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут быть причиной изменений гемограммы. Метаболизм Необходим соответствующий контроль электролитов и глюкозы в плазме крови. Функция почек При применении Тритаце Плюс следует соответствующим образом контролировать функцию почек. В процессе лечения необходимо проводить такой же строгий контроль функции почек, как и при почечной недостаточности. Период беременности и кормления грудью Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевания и смерть плода и новорожденного, если их применяют в период беременности. В литературе описаны несколько десятков случаев в разных странах. При диагностировании беременности применение Тритаце Плюс необходимо прекратить как можно скорее. В единичных случаях (<1 на 1000 беременностей), когда нет альтернативы терапии ингибитором АПФ, женщину следует информировать о возможном неблагоприятном влиянии препарата на плод. Для оценки развития плода, состояния и объема амниотической жидкости необходимо проводить регулярные ультразвуковые обследования беременной. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием Тритаце Плюс, если применение препарата не является жизненно необходимым для женщины. В зависимости от срока беременности могут быть полезны безнагрузочный тест и/или определение профиля биофизических параметров. Если безопасность для плода, как и ранее, сохраняется, необходимо провести нагрузочную пробу на родовые схватки. Следует учитывать, что олигогидрамнион может оставаться нераспознанным до тех пор, пока не сформируется необратимое поражение плода. Необходимо строгое наблюдение за детьми, матери которых принимали ингибиторы АПФ в период беременности для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При развитии олигурии, необходимо тщательно следить за АД и перфузией почек. Может понадобиться обменная трансфузия или диализ для уменьшения выраженности артериальной гипотензии и/или нормализации нарушенной функции почек. Однако имеющийся небольшой опыт проведения этих процедур не выявил значительного клинического результата. В настоящее время неизвестно, можно ли с помощью гемодиализа вывести из организма рамиприл и рамиприлат. Поскольку применение Тритаце Плюс в период беременности может нанести вред плоду или привести к его смерти, необходимо советовать женщинам репродуктивного возраста немедленно сообщать врачу о наступлении беременности. Данные, полученные у человека. Неизвестно, может ли применение препарата в І триместр беременности повлиять на развитие плода. Применение ингибиторов АПФ во ІІ и ІІІ триместр беременности связано с поражением плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию костей черепа новорожденного, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также зарегистрирован олигогидрамнион, вероятно, развившийся вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактуры конечностей плода, черепно-лицевой деформации и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды и открытый артериальный проток, хотя неизвестно, обусловлены ли эти состояния применением ингибитора АПФ. Данные, полученные у животных. В испытаниях с беременными крысами, кроликами и обезьянами вида cynomolgus тератогенных эффектов рамиприла не выявлено. Применяли следующие дозы: 10; 100 и 1000 мг/кг для крыс (2500-кратная максимальная доза для человека); 0,4; 1 и 2,5 мг/кг для кроликов (6,25-кратная максимальная доза для человека) и 5; 50 и 500 мг/кг для обезьян cynomolgus (1250-кратная максимальная доза для человека). У крыс при применении наивысшей дозы развивалось снижение аппетита у самок с дальнейшим уменьшением массы детеныша при рождении и снижением прироста массы тела в период грудного вскармливания. У самок кроликов отмечали летальный исход при применении в средней и высокой дозе и уменьшение массы тела. У самок обезьян отмечали летальный исход при применении в средней и высокой дозе, рвоту и уменьшение массы тела. При приеме внутрь однократно 10 мг рамиприла количество рамиприла и его метаболитов в грудном молоке было неопределяемо. Однако, поскольку при многократном применении может возникать снижение концентрации в грудном молоке, которое при однократном применении непрогнозируемо, и поскольку тиазиды проникают в грудное молоко, Тритаце Плюс нельзя применять в период кормления грудью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Дети. Безопасность и эффективность Тритаце Плюс при применении у детей не установлены, поэтому не рекомендуют применять препарат у этой возрастной группы пациентов. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Тритаце Плюс может снизить внимание и/или скорость реакции, особенно в начале лечения. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами. Следует предупреждать пациента о необходимости сообщать врачу о возникновении у них состояния эйфории, особенно в первые дни лечения препаратом Тритаце Плюс. При возникновении у пациента синкопе прием препарата следует прекратить и проконсультироваться с врачом.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Выявленное и возможное взаимодействие с лекарственными средствами

 

Название	Данные	Эффект	Клиническое объяснение
Одновременная терапия диуретиками	Клинические исследования	Гипотензивный эффект	У пациентов, одновременно принимающих ингибиторы АПФ и диуретики, особенно в случае недавно начатой терапии диуретиками, в отдельных случаях возможно чрезмерное снижение АД в начале лечения. После приема начальной дозы за состоянием пациента необходимо тщательно наблюдать на протяжении нескольких часов до тех пор, пока не стабилизируется АД (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Средства, повышающие концентрацию калия в плазме крови	Клинические исследования	Повышение уровня калия в плазме крови	Поскольку рамиприл снижает продукцию альдостерона, возможно повышение уровня калия в плазме крови. Калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон, триамтерен и амилорид, и заменители калия необходимо назначать только в случае подтвержденной гипокалиемии с осторожностью и при частом контроле уровня калия в плазме крови, поскольку они могут привести к существенному повышению уровня калия в плазме крови. При назначении калийсодержащих солезаменителей также следует соблюдать осторожность (см. также НПВП).
Средства, вызываютщие высвобождение ренина	Теоретически	Усиление антигипертензивного эффекта	Антигипертезивные средства, вызывающие высвобождение ренина, усиливают антигипертензивный эффект рамиприла
Литий	Клинические исследования	Повышение уровня лития в плазме крови и возникновение симптомов токсичности лития	Повышение уровня лития и симптомы токсичности лития зарегистрированы у больных, получавших ингибиторы АПФ и тиазиды во время терапии литием. Если эти препараты необходимо принимать одновременно, следует снизить дозу лития на 50% при тщательном контроле концентрации лития, электролитов в сыворотке крови и потребления жидкости. Эти препараты необходимо назначать с осторожностью, рекомендуют часто контролировать уровни лития в плазме крови. При одновременном применении диуретика риск развития токсичности лития возрастает
Антациды	Клинические исследования	Отсутствие эффекта	В открытом рандомизированном перекрестном исследовании с применением однократной дозы принимали участие 24 пациента мужского пола; было установлено, что биодоступность рамиприла и фармакокинетический профиль рамиприлата не изменились при одновременном приеме антацида, гидроксидов магния и алюминия
Дигоксин	Клинические исследования	Отсутствуют изменения уровней рамиприла, рамиприлата и дигоксина в плазме крови при приеме рамиприла	В открытом исследовании при участии 12 субъектов при многократном применении рамиприла и дигоксина изменений уровня рамиприла, рамиприлата и дигоксина в плазме крови не выявлено
		Нарушение электролитного равновесия, вызванное тиазидом (главным образом, гипокалиемия и гипомагниемия), повышение риска токсичности дигоксина	Клиническое значение возникновения токсичности дигоксина при приеме тиазидов большое. Необходимо проводить мониторинг электролитов, в частности уровней калия и магния в плазме крови. Необходимо дополнительное назначение калия и/или магния
Варфарин		При приеме рамиприла – никаких изменений антикоагулятного действия	Одновременное применение рамиприла с варфарином не влияло на антикоагулянтное действие
Аценокумарол	Клинические исследования	Отсутствие существенных изменений АД, времени тромботеста и коагуляционных факторов при приеме рамиприла	В двойном слепом плацебо-контролируемом с многоразовым дозированием исследовании фармакодинамических взаимодействий при участии 14 пациентов с артериальной гипертензией назначали одновременно рамиприл и терапевтические дозы ацетокумарола, при этом АД, время тромботеста и факторы свертывания существенным образом не изменились
НПВП	Клинические исследования	Повышение риска снижения функции почек и повышение концентрации калия в сыворотке крови	Антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ могут снизиться при одновременном применении НПВП (например индометацина). Одновременное лечение НПВП может привести к повышению риска возникновения нарушения функции почек и гиперкалиемии
		Возможно снижение мочегонного, натрийуретического и антигипертензивного эффектов	При возможности следует избегать такой комбинации. Если это невозможно, рекомендуют строгий контроль уровня креатинина, калия в плазме крови и массы тела пациента, если НПВП применяют одновременно с Тритаце Плюс (рамиприл/гидрохлоротиазид). Необходимо наблюдение за состоянием пациента на предмет диуретического эффекта. Необходимо также контролировать АД и эффект от терапии диуретиками, повысить дозу, если это необходимо, или отменить НПВП, осуществлять контроль функции почек
Противодиабетические средства (например инсулин и производные сульфонилмочевины)	Клинические исследования	Гипогликемичнеские реакции при приеме ингибиторов АПФ.	Ингибиторы АПФ могут снижать резистентность к инсулину. В отдельных случаях такое снижение может привести к гипогликемическим реакциям у пациентов при одновременном применении антидиабетических средств. Поэтому рекомендуют особенно тщательный контроль гликемии в начальной фазе одновременного приема препаратов
		Гипергликемические реакции при приеме тиазидов	Клиническое значение минимальное или умеренное, но вероятное. Эффект может развиться через несколько дней или месяцев лечения. Необходимо проводить контроль изменений уровня глюкозы в крови и обеспечить адекватный уровень калия в плазме крови. При необходимости дополнительно назначают калий и/или корректируют дозы антидиабетических препаратов
Миорелаксанты (типа кураре)	Теоретически	Тиазиды могут усилить эффекты недеполяризирующих миорелаксантов	Тиазиды могут усилить эффекты недеполяризирующих миорелаксантов и могут пролонгировать состояние угнетения функции дыхания. Гипокалиемия, обусловленная тиазидом, повышает резистентность к деполяризации путем гиперполяризации конечного плато, что вызывает усиление нейромышечной блокады Необходимо контролировать и корректировать гипокалиемию тиазидного происхождения. Может понадобиться снижение дозы недеполяризирующего миорелаксанта, если перед назначением миорелаксанта гипокалиемию нельзя откорригировать Клиническое значение неизвестно
Симпатомиметики	Теоретически	Снижение антигипертензивного эффекта	Возможно уменьшение выраженности антигипертензивного действия. Возможно снижение реакции АД в ответ на норэпинефрин, однако этого снижения недостаточно для предположения эффективности прессорного средства при терапевтическом применении Клиническое значение неизвестно
Алкоголь, барбитураты, средства для наркоза	Теоретически	Ортостатическая гипотензия	Возможна ортостатическая гипотензия. Алкоголь, барбитураты и средства для наркоза могут усиливать антигипертензивный эффект Следует избегать употребления алкоголя, особенно в начале лечения (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ)
Кортикостероиды	Теоретически	Возможна гипокалиемия. Возможно отсутствие соответствующей антигипертензивной реакции на тиазиды ввиду задержки солей и воды, вызванной ГКС	Необходим контроль уровня калия в плазме крови и при необходимости его коррекция. Следует контролировать АД и соответственно корригировать дозы лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств с пищей Не было выявлено значимых взаимодействий между лекарственными средствами и едой при приеме рамиприла и гидрохлортиазида. Влияние лекарственных средств на лабораторные показатели Показатели функции паращитовидных желез Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызвать гиперкальцемию. Это необходимо учитывать при проведении исследований функции паращитовидных желез. Взаимовлияние лекарственных средств и образа жизни. Данных нет.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: может проявляться усиленным диурезом, выраженной периферической вазодилатацией (с выраженной артериальной гипотензией, нарушением электролитного баланса, сердечными аритмиями, нарушением сознания вплоть до комы и церебральных конвульсий). Лечение симптоматическое и поддерживающее. Целесообразно проведение первичной дезинтоксикации, например, с введением сорбентов. При артериальной гипотензии дополнительно к восполнению объема и солей может понадобиться введение агонистов α1-адренорецепторов (например норэпинефрин, допамин) или ангиотензина II (ангиотензинамид). Данные об эффективности форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации и диализа в отношении выведения рамиприла или рамиприлата ограничены или отсутствуют. Если предполагается проведение диализа или гемофильтрации, необходимо учитывать опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокоскоростных мембран (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Выведение из организма тиазидных мочегонных средств с помощью диализа незначительное.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

Sanofi C09B A05 ТРИТАЦЕ ПЛЮС® 2,5 мг/12,5 мг табл., № 28

• Рамиприл 2,5 мг
• Гидрохлоротиазид 12,5 мг

№ UA/10163/01/01 от 03.11.2009 до 03.11.2014   ТРИТАЦЕ ПЛЮС® 5 мг/12,5 мг табл., № 28

• Рамиприл 5 мг
• Гидрохлоротиазид 12,5 мг

№ UA/10164/01/01 от 03.11.2009 до 03.11.2014   ТРИТАЦЕ ПЛЮС® 5 мг/25 мг табл., № 28

• Рамиприл 5 мг
• Гидрохлоротиазид 25 мг

№ UA/10163/01/02 от 03.11.2009 до 03.11.2014   ТРИТАЦЕ ПЛЮС® 10 мг/12,5 мг табл., № 28

• Рамиприл 10 мг
• Гидрохлоротиазид 12,5 мг

№ UA/10165/01/01 от 03.11.2009 до 03.11.2014   ТРИТАЦЕ ПЛЮС® 10 мг/25 мг табл., № 28

• Рамиприл 10 мг
• Гидрохлоротиазид 25 мг

№ UA/10164/01/02 от 03.11.2009 до 03.11.2014   механизм действия. Тритаце Плюс оказывает антигипертензивное и мочегонное действие. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяют отдельно или сочетанно для антигипертензивной терапии. Антигипертензивные эффекты обоих соединений являются взаимодополняющими. Антигипертензивные эффекты обоих компонентов при сочетанном применении более выражены, чем у каждого при монотерапии. При терапии рамиприлом и тиазидным диуретиком изменений уровня калия в плазме крови не выявлено (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Фармакодинамика Рамиприл вызывает выраженное снижение ОПСС. Применение рамиприла у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без повышения ЧСС. У большинства пациентов антигипертензивный эффект развивается после применения одной дозы и проявляется через 1–2 ч после приема внутрь. Максимальный эффект после однократного перорального применения, как правило, достигается через 3–6 ч и обычно сохраняется до 24 ч. При резкой отмене рамиприла не происходит быстрого и выраженного повышения АД. Гидрохлоротиазид. Выведение воды и солей начинается приблизительно через 2 ч после приема препарата, достигает максимальной выраженности через 3–6 ч и сохраняется 6–12 ч. Для развития антигипертензивного эффекта необходимо несколько дней, а для достижения оптимального терапевтического эффекта — 2–4 нед.   Фармакокинетика

Средние фармакокинетические показатели после однократного применения Тритаце Плюс в дозе 5/25 мг, 5 мг рамиприла, 25 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла+25 мг гидрохлоротиазида в исследовании НОЕ9829/1502

 

Средняя арифметическая, CV% Средняя геометрическая LS
Субстрат	Cmax, нг/мл	tmax, ч	AUCT, нг·г/мл	AUC0–72, нг·г/мл
Тритаце Плюс 5/25 мг - рамиприл- рамиприлат - гидрохлоротиазид	19,348±37,7 (17,896) 6,576±47,4 (6,061) 140,95±23,8 (137,08)	0,50±26,8 2,50±33,32,00±44,2	25,256±63,3 (21,646) –993,53±18,5 (980,65)	–119,102±25,3 (116,192) –
Рамиприл 5 мг - рамиприл - рамиприлат	21,712±42,2 (19,649) 6,588±62,7 (5,703)	0,50±70,02,57±51,3	26,546±70,9 (22,500) –	–116,693±29,0 (110,362)
ГХТ 25 мг - ГХТ	140,52±24,2 (136,21)	2,00±47,3	1048,70±24,8 (1021,52)	–
5 мг рамиприл + 25 мг ГХТ - рамиприл- рамиприлат - ГХТ	21,035±33,1 (19,896) 5,941±51,6 (5,328) 144,85±30,3 (138,38)	0,50±35,3 3,00±38,0 2,00±36,5	25,317±65,1 (22,024) – 969,53±21,5 (953,41)	– 108,716±21,1 (105,633) –

Судя по параметрам рамиприла и гидрохлоротиазида (Cmax и AUC), существенных фармакокинетических взаимодействий между рамиприлом и гидрохлоротиазидом при приеме натощак в форме таблетки с фиксированной комбинацией рамиприла и гидрохлоротиазида (рамиприл/гидрохлоротиазид 5 мг/25 мг) не выявлено. Рамиприл Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. По измерениям радиоактивности в моче (один из путей выведения) всасывание рамиприла составляет не менее 56%. Прием рамиприла одновременно с пищей существенно не влияет на всасывание. Распределение. В результате активации/метаболизма предшественника лекарственного средства биодоступность принятого внутрь рамиприла составляет около 20%. Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 и 5 мг рамиприла составляет около 45% по сравнению с биодоступностью после в/в введения таких же доз. Максимальные плазменные концентрации рамиприла достигаются в пределах 1 ч после перорального приема. Максимальные плазменные концентрации рамиприлата достигаются через 2–4 ч после перорального приема рамиприла. Связь рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет соответственно около 73 и 56%. Метаболизм. Рамиприл подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени, в результате которого образуется единственный активный метаболит — рамиприлат (гидролиз, который происходит в основном в печени). Кроме преобразования в рамиприлат, рамиприл глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприла (сложный эфир). Рамиприлат также глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприлата (кислота). При введении высоких доз рамиприла (10 мг), снижение функции печени задерживает метаболизм рамиприла в рамиприлат, приводя к повышению плазменных уровней рамиприла. Выведение. После перорального приема 10 мг меченого радиоактивным изотопом рамиприла, около 40% общей радиоактивности выводится с калом и около 60% — с мочой. T½ рамиприла — около 1 ч. Приблизительно 80–90% метаболитов, выявляемых в моче и желчи, являются метаболитами рамиприла и рамиприлата. Глюкуронид рамиприла и дикетопиперазин рамиприла составляют около 10–20% общего количества метаболитов, неметаболизированный рамиприл составляет около 2%. Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в несколько фаз. T½ в фазе начального распределения и выведения составляет около 3 ч. За этой фазой следует промежуточная фаза (T½ — около 15 ч) и заключительная фаза с очень низкими плазменными концентрациями рамиприлата (T½ около 4–5 дней). Несмотря на продолжительную заключительную фазу, при применении одной суточной дозы рамиприла, равной 2,5 мг и выше, равновесные плазменные концентрации рамиприлата достигаются приблизительно через 4 дня. Эффективный T½, имеющий важное значение при дозировании, составляет 13–17 ч при многократном применении. Выведение рамиприлата почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Гидрохлоротиазид Всасывание. Около 70% гидрохлоротиазида всасывается при пероральном применении; биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет около 70%. Распределение. Почти 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови. Метаболизм. Гидрохлоротиазид подвергается незначительному метаболизму в печени; не выявлено индуцирующей или ингибирующей изоэнзимы CYP 450 активности. Выведение. Гидрохлоротиазид выделяется в основном почками (>95%) в неизмененном виде. После перорального применения одной дозы 50–70% выводится в пределах 24 ч. T½ — 5–6 ч. При почечной недостаточности выведение снижается, а T½ удлиняется. Почечный клиренс гидрохлоротиазида коррелирует с клиренсом креатинина. Особые группы пациентов Педиатрия. Данных нет. Гериатрия. У здоровых добровольцев в возрасте 65–76 лет кинетика рамиприла и рамиприлата сходна с кинетикой у молодых здоровых добровольцев. Пол. Данных нет. Раса. Выраженность клинического ответа на монотерапию ингибитором АПФ была ниже у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией (обычно группа пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина), чем у нечернокожих больных. Сердечная недостаточность. Клиренс гидрохлоротиазида может быть снижен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Период кормления грудью. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительном количестве. Исследования у животных выявили, что рамиприл проникает в грудное молоко (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Печеночная недостаточность. Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазида при циррозе печени не отмечено. У пациентов с нарушением функции печени плазменные концентрации рамиприла выше в 3–6 раз, но максимальные концентрации рамиприлата у таких больных не отличаются от максимальных концентраций у пациентов с нормальной функцией печени. Метаболизм в печени не имеет большого значения в выведении гидрохлоротиазида. Гидрохлоротиазид нельзя назначать при печеночной коме и прекоме. Его с осторожностью следует применять у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Почечная недостаточность. Выделение рамиприла, рамиприлата и его метаболитов почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у больных с нормальной функцией почек. После многократного применения 5 мг рамиприла у пациентов с клиренсом креатинина <40 мл/мин/1,73 м2 увеличивается Cmax и AUC рамиприла и рамиприлата по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Клиренс гидрохлоротиазида при почечной недостаточности снижается. Необходима достаточная концентрация гидрохлоротиазида в точке приложения его действия в почечных канальцах для обеспечения терапевтического эффекта. Гидрохлоротиазид попадает в почечные канальцы почти исключительно в ходе секреции в канальцевую жидкость с помощью транспортера — органической кислоты. При умеренной почечной недостаточности для достижения достаточных концентраций препарата на месте его действия необходимы более высокие дозы в связи со снижением канальцевой секреции при почечной недостаточности. Однако гидрохлоротиазид неэффективен при клиренсе креатинина <30–50 мл/мин. Генетический полиморфизм. Данных нет.

показания

ПОКАЗАНИЯ: лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, которым рекомендована комбинированная терапия (рамиприл и гидрохлоротиазид).   ПРИМЕНЕНИЕ: дозирование индивидуально. Тритаце Плюс не рекомендуют к применению в качестве начальной терапии. Дозы Тритаце Плюс определяют в ходе подбора доз отдельных компонентов. Особая осторожность необходима у пациентов, находящихся на диализе. Рекомендуемая доза и ее коррекция. После завершения подбора доз отдельных компонентов согласно описанному ниже Тритаце Плюс можно назначать, если подобранная доза и режим дозирования позволяют применять фиксированную комбинацию (см. ПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Обычная доза: 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (соответствует 1 таблетке Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг) в сутки. Обычно рекомендуют принимать всю суточную дозу в утренние часы однократно. Подбор проводит врач согласно степени тяжести артериальной гипертензии и наличия других сопутствующих факторов риска. Максимальная суточная доза — 10 мг рамиприла и 50 мг гидрохлоротиазида (соответствует 4 таблеткам Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг или 2 таблеткам Тритаце Плюс 5 мг/25 мг). Дозы для пациентов с нарушением функции почек Клиренс креатинина — 30–60 мл/мин·1,73 м2 поверхности тела: максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида (соответствует 2 таблеткам Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг или 1 таблетке Тритаце Плюс 5 мг/25 мг). Пропущенные дозы. При пропуске приема дозы препарата ее необходимо принять как можно скорее. Однако, если факт пропуска дозы выявлен на момент, близкий ко времени приема следующей дозы, не следует принимать пропущенную дозу, а соблюдать схему регулярного дозирования. Не следует удваивать дозу. Применение препарата. Таблетки Тритаце Плюс необходимо глотать, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Таблетки нельзя жевать и раскусывать. Как правило, рекомендуют принимать всю суточную дозу утром в один прием. Значительного влияния приема пищи не ожидают. Тритаце Плюс не предназначен для начальной терапии. У пациентов, у которых начато одновременное лечение рамиприлом и мочегонным средством, возможно развитие артериальной гипотензии. Необходимо подобрать дозу каждого из лекарственных средств. Если фиксированная комбинация содержит дозы и позволяет дозирование с той же частотой, которая была определена во время титрования, для лечения больного может быть более удобным применение Тритаце Плюс. Если в ходе поддерживающей терапии будет необходима коррекция дозы, то лечение лучше проводить с отдельными компонентами препарата. При применении Тритаце Плюс необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Гериатрия. Клинический опыт относительно применения Тритаце Плюс у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) незначителен. Педиатрия. Безопасность и эффективность Тритаце Плюс у детей не установлены, поэтому применение препарата у этой возрастной группы пациентов не рекомендуют.