ТРОМБОНЕТ® (TROMBONET)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к действующему веществу или к какому-либо из компонентов препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например язва желудка или внутричерепное кровоизлияние). Наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушения мальабсорбции глюкозы–галактозы. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст.   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют согласно таким категориям: часто (>1/100 и <1/10), иногда (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, парестезии, внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях — с летальным исходом); очень редко — галлюцинации, спутанность сознания, изменение вкусового восприятия. Со стороны органа зрения: иногда — кровотечение (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное). Со стороны органа слуха: редко — головокружение. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — гематома; очень редко — тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия. Со стороны дыхательной системы: часто — носовое кровотечение; очень редко — кровохарканье, легочное кровотечение, бронхоспазм, интерстициальный пневмонит. Со стороны ЖКТ: часто — желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; иногда — язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко — ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко — желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (язвенный или лимфоцитарный), стоматит. Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени. Со стороны кожи и костно-мышечной системы: часто — подкожные кровоизлияния; иногда — сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко — буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозная сыпь, крапивница, экзема, плоский лишай, костно-мышечные кровоизлияния, артрит, артралгия, миалгия. Со стороны крови и лимфатической системы: иногда — тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; редко — нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия. Со стороны иммунной системы: очень редко — сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции. Со стороны мочеполовой системы: иногда — гематурия; очень редко — гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови. Общие расстройства и местные реакции: часто — кровотечения в месте инъекции; очень редко — лихорадка. Лабораторные показатели: иногда — удлинение времени кровотечения, уменьшение количества нейтрофилов и тромбоцитов.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий, а также если во время применения препарата отмечались симптомы, свидетельствующие о возможном кровотечении, необходимо немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты. Как и другие антитромботические средства, клопидогрел следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечений вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения больными ацетилсалициловой кислоты, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа или нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности ингибиторов ЦОГ-2. Необходимо внимательно следить за проявлениями у пациентов симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. В случае планового хирургического вмешательства, временно не требующего антитромботических средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в том числе стоматологу) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им какой-либо операции или применением нового лекарственного средства. Клопидогрел увеличивает длительность кровотечения, поэтому необходимо с осторожностью назначать его пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно–кишечного и внутриглазного). Больных следует предупреждать, что во время лечения клопидогрелем (особенно в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае такого кровотечения. Очень редко отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры после применения клопидогрела, иногда даже после его кратковременного применения. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура является состоянием, угрожающим жизни и требующим неотложного лечения, в частности, плазмаферезом. Из-за недостатка данных не рекомендуется назначать клопидогрел в первые 7 дней после острого ишемического инсульта. Фармакогенетика: по данным литературы, у пациентов с генетически сниженной функцией CYP 2C19 отмечается сниженная концентрация активного метаболита клопидогрела в плазме крови и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. У них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые события после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP 2C19 (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА). Следует избегать одновременного применения препаратов, угнетающих активность CYP 2C19 (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Тромбонет содержит масло касторовое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею. Применение в период беременности и кормления грудью. Не рекомендуется применять препарат в период беременности и кормления грудью. Дети. Не исследованы эффективность и безопасность применения клопидогрела у детей. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении транспортом или работе с другими механизмами.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение Тромбонета с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, так как такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам с повышенным риском кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или другого патологического состояния, при котором одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Хотя одновременное применение 500 мг ацетилсалициловой кислоты 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогрела. Так как возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности. Несмотря на это, клопидогрел и ацетилсалициловая кислота принимались вместе в течение почти года. Гепарин. Одновременное применение с клопидогрелем не требовало коррекции дозы гепарина и не изменяло его действия на коагуляцию, также не изменяло ингибирующего действия клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между этими препаратами, их одновременное применение требует осторожности. Тромболитические средства. Частота клинически значимых кровотечений аналогична той, которая отмечалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с ацетилсалициловай кислотой. НПВС. Взаимодействие НПВП с клопидогрелем не изучено. Поэтому необходимо с осторожностью одновременно применять НПВП, особенно ингибиторы ЦОГ-2, с клопидогрелем. Препараты, угнетающие активность CYP 2C19 Препараты, угнетающие активность CYP 2C19, снижают концентрацию активного метаболита в плазме крови, поэтому следует избегать таких комбинаций. К препаратам, угнетающим активность CYP 2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбамазепин и хлорамфеникол. Ингибиторы протонного насоса Несмотря на то что степень угнетения активности CYP 2C19 под действием разных препаратов, относящихся к классу ингибиторов протонного насоса, неодинакова, клинические исследования указывают на существование взаимодействия практически со всеми представителями этого класса. Поэтому следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса, за исключением случаев, когда это абсолютно необходимо. Доказательств того, что другие препараты, снижающие продуцирование кислоты в желудке, такие как, например, Н2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогрела, нет. Комбинации с другими лекарственными средствами. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогрела одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогрела оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогрела. Карбоксильные метаболиты клопидогрела могут угнетать активность цитохрома Р450 2С9. Это может потенциально повышать в плазме крови уровни таких лекарственных средств, как фенитоин, толбутамид и НПВП, метаболизирующихся с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследований CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамин безопасны при применении одновременно с клопидогрелем. При одновременном применении с клопидогрелем таких препаратов, как диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень ХС, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительная терапия и антогонисты GP IIb/IIIa, клинически значимых побочных эффектов не отмечалось.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: при передозировке клопидогрела может отмечаться удлинение времени кровотечения. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Лечение: при необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения — переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

CLOPIDOGRELUM B01A C04 Фармак табл. п/о 0,075 г блистер, № 30, № 60

• Клопидогрел 0,075 г
• Прочие ингредиенты: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая 101, крахмал кукурузный, масло касторовое гидрогенизированное, макрогол 6000, магния стеарат.
• Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (5), титана диоксид (Е171), макрогол 6000, кандурин (серебряный блеск), железа оксид красный (Е172).

Содержит клопидогрел в форме гидросульфата. № UA/4315/01/01 от 21.03.2011 до 21.03.2016   Фармакодинамика. Антиагрегантное средство. Механизм действия обусловлен необратимым селективным угнетением связывания аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами тромбоцитов и блокадой АДФ-индуцируемого связывания фибриногена с комплексом гликопротеина IIb/IIIa. Препарат угнетает агрегацию, вызванную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов освобожденным АДФ. Необратимо изменяет АДФ-рецепторы тромбоцита,вследствие чего тромбоциты остаются нефункциональными на протяжении всего их жизненного цикла, а восстановление нормальной функции происходит по мере обновления тромбоцитов (приблизительно через 7 сут). Подавляя агрегацию тромбоцитов, увеличивает время кровотечения. Не влияет на активность ФДЭ. Антиагрегантный эффект дозозависимо проявляется через 2 ч после однократного приема. При курсовом приеме препарата в суточной дозе 50–100 мг АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов достигает устойчивого равновесия на 3–7-е сутки, при этом максимальное угнетение агрегации тромбоцитов составляет 40–60%. После отмены препарата агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходным значениям примерно через 5–7 дней после приема последней дозы, что соответствует периоду жизненного цикла тромбоцитов (7–10 дней).   Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Средняя Cmax в плазме крови неизмененного клопидогрела (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг) достигалась приблизительно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, как показывает экскреция метаболитов клопидогрела с мочой. Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связывается с белками плазмы крови человека (98 и 94% соответственно). Эта связь остается ненасыщенной in vitro в пределах широкого диапазона концентраций. Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существует 2 основных пути его метаболизма: в одном задействованы эстеразы, что приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме крови), а в другом — ферменты системы цитохрома Р450. В начале клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрела образуется тиоловое производное — активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредован ферментами CYP 3A4, CYP 2C19, CYP 1A2 и CYP 2B6. Активный метаболит клопидогрела (тиоловое производное), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, тем самым предотвращая агрегацию тромбоцитов. Выведение. Через 120 ч после введения внутрь меченного 14С-клопидогрела у человека около 50% метки выводилось с мочой и около 46% — с калом. После перорального приема однократной дозы 75 мг T½ клопидогрела составляет около 6 ч. T½ основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, — 8 ч после однократного и многократного приема препарата. Фармакогенетика. Несколько полиморфных ферментов CYP 450 превращают клопидогрел в активный метаболит (активируют клопидогрел). CYP 2C19 принимает участие в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, отличаются в зависимости от генотипа CYP 2C19. Аллель CYP 2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 — сниженному метаболизму. Аллели CYP 2C19*2 и CYP 2C19*3 ответственны за 85% аллелей, снижающих функцию, у представителей европеоидной расы и 99% — у монголоидной. К другим аллелям, ассоциированным со сниженным метаболизмом, относятся CYP 2C19*4, *5, *6, *7 и *8, однако среди населения они отмечаются гораздо реже. Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела исследовалась у следующих особых категорий пациентов. Почечная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрела в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина — 5–15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых лиц, а время кровотечения увеличено практически также, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогрела в сутки. Отмечалась хорошая клиническая переносимость у всех пациентов. Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогрела в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых лиц. Отмечалось одинаковое среднее увеличение времени кровотечения в обеих группах. Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP 2C19, отвечающих за умеренную и слабую метаболическую активность CYP 2C19, отличается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (более распространены у китайцев). Данные относительно азиатского населения, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования CYP с точки зрения клинических результатов, ограничены.

показания

ПОКАЗАНИЯ: Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

• у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позже чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позже чем через 6 мес после возникновения), или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);
• у пациентов с острым коронарным синдромом:
• с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у больных, которым был установлен стент в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих стандартное медикаментозное лечение с предписанной тромболитической терапией).

  ПРИМЕНЕНИЕ: Взрослые и больные пожилого возраста. Тромбонет назначают по 75 мг 1 раз в сутки независимо от прием пищи. У пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а потом продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75–325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечений, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная длительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 мес, а максимальный эффект отмечался через 3 мес лечения. У пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных в возрасте старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогрела. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появлений симптомов и продолжать 4 нед. Эффект от применения комбинации клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой более 4 нед при этом заболевании не изучался, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью. Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью. Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен, поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью. Фармакогенетика. У лиц с низким метаболизмом CYP 2C19 отмечается сниженный ответ на лечение клопидогрелом. Оптимальный режим дозирования для лиц со сниженным метаболизмом пока не установлен (см. Фармакокинетика).