ЦЕСУЛЬПИН (CESULPIN)

противопоказания

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: повышенная чувствительность к антибиотикам пенициллинового и цефалоспоринового ряда; тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина равен 30 мл/мин).   ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: при объединении данных клинических сравнительных и несравнительных исследований отмечали нижеуказанные побочные эффекты с такой частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно. Инфекции и инвазии: неизвестно — псевдомембранозный колит. Со стороны ЖКТ: редко — тошнота и рвота, часто — диарея. Аллергические реакции: редко — крапивница, нечасто — макулопапулезная сыпь, неизвестно — зуд, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. Возможно развитие анафилактического шока. Со стороны системы крови: нечасто — обратимая нейтропения, тромбоцитопения, часто — эозинофилия, гипопротромбинемия, лимфопения, неизвестно — лейкопения. Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно— артериальная гипотензия, васкулит. Со стороны почек и мочевыделительной системы: неизвестно — гематурия. Изменения лабораторных показателей: часто — временное повышение функциональных печеночных проб — активности АлАT, АсАТ, ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови, повышение уровня азота мочевины крови, положительный прямой тест Кумбса, повышение уровня креатинина, редко — цилиндрурия, снижение уровня гемоглобина или гематокрита, нечасто— уменьшение количества нейтрофилов. Общие проявления: редко — головная боль и головокружение, лихорадка, озноб, фасцикуляции, повышенное потоотделение, ощущение прилива крови. Местные реакции: редко — боль, уплотнение в месте введения, нечасто — флебит после в/в введения. Прочие: редко — развитие кандидоза, кольпита.   ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ: по возможности до начала лечения следует определить чувствительность возбудителя инфекции к препарату. При лечении тяжелых инфекций препарат следует назначать немедленно. Гиперчувствительность. С особой осторожностью назначают препарат больным с гиперчувствительностью к пенициллинам. Есть сообщения о развитии тяжелых, а иногда и летальных анафилактических реакций у пациентов, получающих терапию β-лактамными или цефалоспориновыми антибиотиками. К возникновению таких реакций более склонны лица с известной гиперчувствительностью ко многим аллергенам в анамнезе. При развитии аллергических реакций следует немедленно отменить препарат и назначить соответствующее лечение. При развитии тяжелых анафилактических реакций необходимо немедленное принятие неотложных мер, в частности введение адреналина. По показаниям — применение оксигенотерапии, в/в введение ГКС, обеспечение проходимости дыхательных путей, включая интубацию. Нарушение баланса микрофлоры кишечника. При продолжительном применении может нарушаться микрофлора толстого кишечника и вызывать рост резистентных микроорганизмов (грибы рода Candida). О возникновении диареи, связанной с Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении почти всех антибактериальных средств, включая сульбактам натрия/цефоперазон натрия. Тяжесть проявлений может колебаться от умеренной диареи до летального колита. Лечение антибактериальными средствами подавляет нормальную флору толстой кишки, что приводит к усиленному росту С. difficile. С. difficile продуцирует токсины А и В, имеющие значение в развитии CDAD. Гипертоксин, который продуцируют штаммы С. difficile, приводит к росту показателей заболеваемости и смертности, поскольку эти микроорганизмы могут быть рефрактерными к антимикробной терапии, что может приводить к необходимости проведения колэктомии. CDAD следует рассматривать у всех пациентов, у которых после применения антибиотиков возникла диарея. Необходимо тщательно собрать анамнез болезни, поскольку о возникновении CDAD сообщалось через 2 мес после назначения антибактериальных средств. Нарушение системы свертывания крови. Может развиваться дефицит витамина К. Группу риска составляют пациенты с ограниченным питанием, нарушением всасывания (например при муковисцидозе), а также находящиеся длительное время на парентеральном питании. У таких пациентов следует контролировать протромбиновое время. Соответствующий контроль следует обеспечить пациентам, получающим терапию антикоагулянтами. В этом случае необходимо дополнительно назначать витамин К. Нарушение функции почек. С особой осторожностью необходимо назначать препарат больным с почечной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции почек разной степени тяжести при применении препарата Цесульпин общий клиренс сульбактама тесно коррелирует с клиренсом креатинина. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек происходит значительное удлинение Т½ сульбактама. Гемодиализ существенно влияет на Т½, общий клиренс и объем распределения сульбактама. Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени в виде тяжелой обтурационной желтухи и других тяжелых заболеваний печени или с нарушением функции почек может понадобиться коррекция дозы препарата. При нарушении функции печени и сопутствующих нарушениях функции почек необходимо контролировать концентрацию цефоперазона в плазме крови и при необходимости проводить соответствующую коррекцию дозы. В случае невозможности регулярного контроля концентрации препарата в плазме крови общая доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут. Во время лечения препаратом возможно появление псевдоположительных результатов при определении концентрации глюкозы в моче неферментными методами и при определении реакции Кумбса. При лечении Цесульпином необходимо воздерживаться от употребления алкогольных напитков. Применение в период беременности или кормления грудью. Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер. Допускается применение препарата во время беременности только в случае крайней необходимости. Сульбактам и цефоперазон выделяются в грудное молоко, поэтому в период лечения следует воздержаться от кормления грудью. Дети. Применяют у детей с первых дней жизни, рассчитывая дозу препарата в зависимости от массы тела и учитывая тяжесть состояния пациента и его возраст. С осторожностью назначают новорожденным и недоношенным детям. При применении у детей грудного возраста, особенно новорожденных и недоношенных, может возникать периодическое и обратимое нарушение функции почек, печени и системы кроветворения. Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами маловероятно.   ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: комбинированная терапия. Учитывая широкий спектр антибактериальной активности сульбактама/цефоперазона, большинство инфекций можно адекватно лечить этим антибиотиком в виде мототерапии. Однако при определенных показаниях сульбактам/цефоперазон можно применять одновременно с другими антибиотиками. Если при этом применяются аминогликозиды, в течение всего курса терапии необходимо контролировать функцию почек. Применение Цесульпина одновременно с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов, и антикоагулянтами (НПВП, салицилаты, сульфинпиразон, гепарин натрий) или тромболитиками повышает риск развития кровотечения. Пробенецид снижает канальцевую секрецию препарата в почках. Аллопуринол и ампициллин при сочетанном применении с Цесульпином повышают частоту возникновения кожных высыпаний. Алкоголь. При употреблении алкоголя во время курса лечения и в течение 5 дней после лечения цефоперазоном отмечали такие реакции, как покраснение лица, повышенное потоотделение, головная боль, тахикардия. Аналогичные реакции выявляли и при применении других цефалоспоринов. Пациентам следует быть осторожными при употреблении алкогольных напитков при применении Цесульпина. При использовании искусственного питания (перорального или парентерального) р-ры, содержащие этанол, применять не следует. Взаимодействие с веществами, применяемыми при лабораторных анализах. Ложноположительная реакция на глюкозу в моче может быть выявлена при применении р-ра Бенедикта или Фелинга. Несовместимость

• Аминогликозиды

Р-ры Цесульпина и аминогликозидов не следует непосредственно смешивать, поскольку между ними существует физическая несовместимость. Если комбинированная терапия Цесульпином и аминогликозидами необходима, следует осуществлять их последовательную раздельную капельную инфузию с применением отдельной вторичной в/в трубочной системы, при этом первичная в/в трубочная система должна быть тщательно промыта соответствующим р-ром в перерыве между инфузиями указанных препаратов. Также целесообразно, чтобы в течение суток интервалы между введениями Цесульпина и аминогликозидов были по возможности максимальными.

• Р-р калия хлорид + кальция хлорид + натрия лактат + натрия хлорид

Первичное разведение р-ром калия хлорид + кальция хлорид + натрия лактат + натрия хлорид не рекомендуется, поскольку эта смесь несовместима. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении р-ром калия хлорид + кальция хлорид + натрия лактат + натрия хлорид. Для растворения следует использовать стерильную воду для инъекций. При дальнейшем разведении следует применять двухэтапный процесс, при котором стерильная вода для инъекций (см. ПРИМЕНЕНИЕ) в дальнейшем разводится р-ром калия хлорид + кальция хлорид + натрия лактат + натрия хлорид до концентрации сульбактама 5 мг/мл (применяется разведение 2 мл первичного р-ра в 50 мл или 4 мл первичного р-ра в 100 мл р-ра Рингера лактата).

• Лидокаин

Первичное разведение 2% р-ром лидокаина не рекомендуется, поскольку эта смесь несовместима. Однако применение двухэтапного процесса разведения, при котором первичным растворителем является вода для инъекций, позволяет избежать несовместимости при дальнейшем разведении 2% р-ром лидокаина хлорида. Для растворения следует применять стерильную воду для инъекций. Для достижения концентраций цефоперазона 500 мг/мл или выше при дальнейшем разведении следует применять двухэтапный процесс, при котором стерильная вода для инъекций в дальнейшем разводится 2% р-ром лидокаина для получения р-ра, содержащего до 250 мг цефоперазона и 250 мг сульбактама на 1 мл в 0,5% р-ре лидокаина хлорида.   ПЕРЕДОЗИРОВКА: симптомы. Передозировка препарата может вызвать явления, представляющие собой увеличение выраженности его побочных эффектов. Следует учитывать, что высокие концентрации β-лактамных антибиотиков в СМЖ могут вызывать неврологические реакции, в частности судороги. Лечение. Специфического антидота нет. Проводят симптоматическую терапию. Поскольку цефоперазон и сульбактам выделяются из системы циркуляции путем гемодиализа, эта процедура может усиливать элиминацию препарата из организма в случае передозировки у пациентов с нарушением функции почек.   УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.   Дата добавления: 03/11/2011

форма выпуска

Дарница J01D D62 пор. д/п ин. р-ра 1000 мг фл., № 1, № 10

• Цефоперазон 500 мг
• Сульбактам 500 мг

пор. д/п ин. р-ра 2000 мг фл., № 1, № 10

• Цефоперазон 1000 мг
• Сульбактам 1000 мг

  Фармакодинамика. Цесульпин — комбинированный препарат, который включает полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения и ингибитор β-лактамаз с широким спектром действия, предназначенный для парентерального применения. Цесульпин оказывает бактерицидное действие путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной мембраны в стадии активного размножения микроорганизмов. Препарат активен относительно большинства грамположительных и грамотрицательных бактерий, аэробных и анаэробных микроорганизмов и синегнойной палочки. Устойчив относительно большинства β-лактамаз грамположительных и грамотрицательных бактерий. Комбинация сульбактама и цефоперазона активна относительно всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, при применении последней комбинации происходит синергизм действия ее компонентов (снижение МПК приблизительно в 4 раза по сравнению с МПК для каждого ее компонента отдельно) по отношению к таким микроорганизмам: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus. Сульбактам/цефоперазон in vitro активен относительно широкого спектра клинически значимых микроорганизмов:

• грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (штаммы, продуцирующие или непродуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae (особенно Diplococcus pneumoniae), Streptococcus pyogenes (β-гемолитический стрептококк группы A); Streptococcus agalactiae (β-гемолитический стрептококк группы В), большинство других видов β-гемолитических стрептококков; большинство штаммов Streptococcus faecalis (энтерококки);

• грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus lnfluenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii (в основном Proteus morganii), Providencia rettgeri (в основном Proteus rettgeri), Providencia spp., Serratia spp. (в том числе S. marcescens), Salmonella spp. и Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые виды Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bоrdetella pertussis, Yersinia enterocolitica;

• анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные бациллы (включая Bacteroides fragilis, другие виды Bacteroides и Fusobacterium spp.);

• грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptоcoccus spp., Peptostreptococcus spp. и Veillonella spp.);

• грамположительные бациллы (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp.).

Следующие уровни чувствительности были установлены для сульбактама/цефоперазона. МПК (мкг/мл), выраженная в концентрации цефоперазона, для чувствительных микроорганизмов — ≤16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17–63, а для резистентных — >64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов — >21 мм; с промежуточной чувствительностью — 16–20 мм, а для резистентных — >15 мм. Для определения МПК можно использовать метод серийных разведений сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах. Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.

• Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (ATCC 43498) диаметр зоны составляет 26–32 мм.
• Для Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) — 22–28 мм.
• Для Escherichia coli (ATCC 25922) — 27–33 мм.
• Для Staphylococcus aureus (ATCC 25923) — 23–30 мм.

  Фармакокинетика. После 5-минутного в/в введения Цесульпина (1 г сульбактама, 1 г цефоперазона) среднее значение Cmax сульбактама и цефоперазона в сыворотке крови достигается мгновенно и составляет 130,2 и 236,8 мкг/мл соответственно. После в/м введения 1 г цефоперазона Cmax препарата в сыворотке крови достигается на протяжении 1 ч после инъекции и составляет 65 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови составляет около 38%. Цефоперазон достигает терапевтических концентраций во всех тканях и биологических жидкостях организма. Среди них перитонеальная, асцитическая жидкости, СМЖ (при менингите), моча, желчь, стенка желчного пузыря, легкие, мокрота, миндалины и слизистая оболочка синусов, предсердие, почки, мочеиспускательный канал, предстательная железа, яичники, матка, фаллопиевы трубы, кости, кровь пуповины и амниотическая жидкость. Концентрация цефоперазона в желчи достигает максимального уровня, как правило, через 1–3 ч после введения Цесульпина и составляет от 66 мкг/мл через 30 мин до 6000 мкг/мл через 3 ч после в/в введения 2 г цефоперазона пациентам без закупорки желчных путей. Данная концентрация превышает в этот промежуток времени концентрацию цефоперазона в крови в 100 раз. Концентрация цефоперазона в моче через 12 ч после введения в разных дозах и разным способом у пациентов с нормальной функцией почек составляет в среднем 20–30% введенной дозы. После в/в введения 2 г цефоперазона концентрация в моче составляла 2200 мкг/мл и достигала данного уровня через 15 мин после введения. После в/м введения 2 г цефоперазона концентрация в моче составляла около 1000 мкг/мл. Т½ Цесульпина из крови составляет около 2 ч независимо от способа введения. Около 84% цефоперазона и 25% сульбактама в неизменном виде выделяется почками. Средний Т½ цефоперазона составляет 1,7 ч, а сульбактама — 1 ч. У детей Т½ цефоперазона составляет 1,44–1,88 ч, сульбактама — 0,91–1,42 ч. Фармакокинетический профиль сульбактама изменяется при применении гемодиализа. Т½ цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе уменьшается. У пациентов с нарушением функции печени (заболевания гепатобилиарной системы, в том числе обструкция желчных путей) Т½ цефоперазона из плазмы крови удлиняется и одновременно повышается его экскреция с мочой. У пациентов с печеночно-почечной недостаточностью цефоперазон может накапливаться в плазме крови. Выводится Цесульпин из организма в основном с желчью, 25% выделяется почками. Сульбактам выводится в неизмененном виде, около 75–85% — на протяжении 8 ч с мочой. Повторное введение препарата здоровым пациентам не приводит к кумуляции.

показания

ПОКАЗАНИЯ: Монотерапия. Лечение инфекций, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекций дыхательных путей (верхних и нижних отделов);
• перитонит, холецистит, холангит и другие инфекции брюшной полости;
• инфекций мочевыводящих путей (верхних и нижних отделов);
• септицемии;
• менингита;
• инфекций кожи и мягких тканей;
• инфекций костей и суставов;
• воспалительных заболеваний малого таза, эндометрита, гонореи и других инфекций половых органов.

  ПРИМЕНЕНИЕ: перед применением проводят кожную пробу с целью определения повышенной чувствительности к антибиотику. В случае применения лидокаина как дополнительного растворителя обязательно проводят кожную пробу на чувствительность к лидокаину. Дозу, способ введения и курс лечения устанавливает врач индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания. Вводят преимущественно в/в (струйно или капельно), в отдельных случаях — в/м.

• Применение для лечения взрослых. Рекомендуется такой суточный режим дозирования препарата:

Соотношение	Цесульпин, г	Доза сульбактама, г	Доза цефоперазона, г
1:1	2–4	1–2	1–2

Препарат необходимо вводить каждые 12 ч, распределяя дозу равномерно. При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза Цесульпина может быть повышена до 8 г при применении 1:1 (то есть активность цефоперазона составляет 4 г). У пациентов, которые получают препарат в соотношении 1:1, может возникнуть необходимость дополнительного отдельного введения цефоперазона. Дозу следует вводить каждые 12 ч, распределяя ее равномерно. Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама равна 4 г. Применение при нарушениях функции печени. Коррекция дозы может быть необходима в случаях тяжелой обструктивной желтухи и тяжелых заболеваний печени или когда эта патология сопровождается нарушением функции почек. Пациентам с нарушением функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходим контроль концентрации цефоперазона в плазме крови и при необходимости — соответствующая коррекция дозы. При отсутствии тщательного контроля за концентрацией препарата в плазме крови доза цефоперазона не должна превышать 2 г/сут. Применение при нарушениях функции почек. Режим дозирования при применении Цесульпина для лечения пациентов со значительным снижением функций почек (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) подлежит коррекции с целью компенсации сниженного клиренса сульбактама. Пациентам с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует назначать сульбактам в максимальной дозе 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 2 г сульбактама), а пациентам с клиренсом креатинина ≤15 мл/мин — сульбактам в максимальной дозе 500 мг, которая вводится каждые 12 ч (максимальная суточная доза — 1 г сульбактама). При тяжелых инфекциях может возникнуть необходимость в дополнительном назначении цефоперазона. Фармакокинетический профиль сульбактама существенно нарушается при применении гемодиализа. Т½ цефоперазона из плазмы крови при гемодиализе несколько уменьшается. Таким образом, дозовый режим при применении диализа следует корректировать.

• Применение для лечения детей. Для детей рекомендуется следующий суточный режим дозирования Цесульпина:

Соотношение	Цесульпин, мг/кг/сут	Доза сульбактама, мг/кг/сут	Доза цефоперазона, мг/кг/сут
1:1	40–80	20–40	20–40

Дозы необходимо вводить каждые 6–12 ч, распределяя их равномерно. При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза может быть повышена до 160 мг/кг при применении соотношения 1:1. Дозу следует вводить, распределяя ее на 2–4 равные части.

• Применение для лечения новорожденных. Детям 1-й недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. В случае дополнительной дозировки максимальная суточная доза для детей грудного возраста не должна превышать 80 мг/кг.

В/в применение (способ разведения) 1-й этап. Приготовление первичного р-ра Содержимое флакона Цесульпина следует растворить в стерильной воде для инъекций в таких соотношениях:

Общая доза, г	Эквивалентная доза Цесульпина, мг	Объем растворителя, мл	Максимальная конечная концентрация, мг/мл
1	500/500	4	125/125
2	1000/1000	8	125/125

Первичный готовый р-р Цесульпина должен быть прозрачным, светло-желтого цвета, может храниться на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °С. При наличии в жидкости видимой взвеси полученный р-р не применяют. 2-й этап. Приготовление вторичного р-ра Для проведения в/в капельной инфузии полученный первичный р-р Цесульпина добавляют к растворителю (0,9% р-р натрия хлорида, 5% р-р глюкозы (декстрозы) или р-р Рингера) до получения общей концентрации Цесульпина 10–20 мг/мл в общем объеме растворителя. Готовый вторичный р-р Цесульпина вводят в/в капельно на протяжении 15–60 мин. Для проведения в/в струйной инфузии в полученный первичный р-р Цесульпина добавляют растворитель до объема 20 мл и вводят медленно на протяжении не менее 3 мин. Р-р Рингера лактатный является приемлемым р-ром для разведения при в/в инфузии, но не для первичного разведения. В/м применение. Лидокаина гидрохлорид является приемлемым р-ром для разведения при в/м применении, но не для первичного разведения. Для проведения в/м инъекции разведение лекарственного средства осуществляют в два этапа. Сначала содержимое флакона разводят в 4 мл стерильной воды для инъекций, а затем в этот р-р добавляют 1 мл 2% р-ра лидокаина гидрохлорида. Вводят медленно и глубоко в ягодичную мышцу или в переднюю поверхность бедра.